海洋天然物の作用メカニズムに関するケミカルゲノミクス研究

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海洋生物は多種多様な生物活性物質を産生している。特異な生物活性を示す海洋天然物は創薬シードやケミカルプローブとしての利用が期待されており、作用メカニズムが明らかにされていない海洋天然物の標的分子の同定ならびに生物活性の発現メカニズムの解明が求められている。本研究では、Lipastrotethya属カイメンより単離されたビスインドールアルカロイドに関して、遺伝子破壊酵母の薬剤感受性を指標にしたスクリーニングを行うことで、分子標的の同定と生物活性発現メカニズムの解明を試みた。遺伝子破壊酵母を用いたケミカルゲノミクススクリーニングにより、ビスインドールアルカロイドが細胞壁ならびに細胞膜にストレスを生じさせることが推測された。また、人工膜を用いた脂質結合実験の結果から細胞膜脂質がビスインドールアルカロイドの分子標的であると同定した。化合物の蛍光特性を活用した蛍光観察によって酵母における化合物の局在解析を行い、ビスインドールアルカロイドが分裂面の細胞膜脂質に特異的に結合し、酵母の異常分裂を引き起こすことを明らかにした。本研究で用いた化合物を蛍光ケミカルプローブとして用いることで、細胞分裂に伴う細胞膜脂質組成の継時的変化を検出することが可能であることが明らかとなった。本研究によって、標的未知であった海洋天然物の作用メカニズムの一端が解明されるともに、海洋天然物の生体膜脂質研究ツールとしての利用価値が示されたことで、今後、生体膜脂質の細胞内動態や制御機構の解明に向けた研究へと展開することが期待される。