一本鎖ＲＮＡを認識する自然免疫受容体ＴＬＲの構造生物学的研究

TLR（一种识别单链RNA的先天免疫受体）的结构生物学研究

• 批准号: 15J12485
• 负责人: 丹治 裕美
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J12485/
• 关键词: TLR8; アンタゴニスト; Z-loop; 自然免疫; X線結晶構造解析; ウィルス感染; Toll様受容体; TLR; 一本鎖RNA

一本鎖RNAを認識しウィルス感染や自己免疫疾患に関与する自然免疫系受容体TLR8について、その活性化を抑制するアンタゴニストとの複合体のX線結晶構造解析に成功した。本研究に用いたアンタゴニストは、コロラド大学ボルダー校のHang Yin教授らが開発したCU-CPT8m、CU-CPT9bと呼ばれる２種類であり、以下ではまとめてCU-CPT化合物と表記する。構造解析を行った結果、アンタゴニスト結合型TLR8はリガンド非結合型構造と同様の不活性化型２量体を形成しており、アンタゴニストがTLR8の２量体界面の２箇所に結合していることが明らかになった。アンタゴニストは不活性化型２量体にのみ存在するポケットに結合しており、２量体を構成する各TLR8分子と複数の相互作用（水素結合、疎水性相互作用、スタッキング相互作用）を形成し、不活性化型２量体を安定化していた。アンタゴニストがTLR8の不活性化型２量体に結合し安定化することで、アゴニストの結合とそれに伴う活性化型２量体への構造変化を阻害すると考えられる。実際に、アンタゴニスト存在下ではTLR8にアゴニストが結合しなくなることを、等温滴定カロリメトリーを用いて示した。以上から、CU-CPT化合物に代表されるアンタゴニストは、TLR8の不活性化型２量体構造を安定化してTLR8の活性化を阻害していると結論付けた。本知見は構造解析によって初めて得られたものであり、TLR8を標的とした自己免疫疾患治療薬の開発に寄与すると考えられる。

The understanding of RNA-based infection and autoimmune diseases is related to the natural immune system receptor TLR8 The X-ray crystal structure analysis of the ついて and そのactivation inhibitor するアンタゴニストとのcomplex was successful. This study was conducted with the use of いたアンタゴニストは, コロラド大学ボルダーschool no. Professor Yin has developed CU-CPT8m, CU-CPT9b and 2 types of compounds, and the following CU-CPT compounds are labeled as follows. Structural analysis results, Anotron binding type TLR8 non-binding type structure and inactivated type 2-quantity bodyしており、アンタゴニストがTLR8の2quantity body interfaceの２箇所に合していることが明らかになった.アンタゴニストは Inactivated type 2-dimensional body にのみ exists, するポケットに combines しており, 2-body を constitutes するeach TLR8 molecule is complex Numerous interactions (hydrogen bonding, water-based interactions, and water-based interactions) are formed, and inactivated 2-dimensional bodies are stabilized.アンタゴニストがTLR8's inactivated type 2-volume body combined with stabilized することで, アゴIt is a combination of two-dimensional activation type two-dimensional structural modification and blockage. In the presence of 実记に、アンタゴニストではTLR8にアゴニストが合しなくなることを, isothermal titration カロリメトリーを use いて to show した. The above results show that the CU-CPT compound is a representative compound, and the inactivated two-dimensional structure of TLR8 is stabilized and activated, and the TLR8 is activated and blocked. The conclusion is drawn. This knowledge is based on structural analysis and analysis, and TLR8 target autoimmune disease treatment, and is sent to Kaori Kao.

项目成果

臨床免疫アレルギー科

临床免疫学和过敏

• 发表时间: 2023
• 作者: 周 翔宇;池村美咲;高橋暁子
• 通讯作者: 高橋暁子

University of Kansas(米国)

堪萨斯大学（美国）

Structural Analysis Reveals that Toll-like Receptor 7 Is a Dual Receptor for Guanosine and Single-Stranded RNA

• DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.011
• 发表时间: 2016-10-18
• 期刊: IMMUNITY
• 影响因子: 32.4
• 作者: Zhang, Zhikuan;Ohto, Umeharu;Shimizu, Toshiyuki
• 通讯作者: Shimizu, Toshiyuki

The Imidazoquinoline Toll-Like Receptor-7/8 Agonist Hybrid-2 Potently Induces Cytokine Production by Human Newborn and Adult Leukocytes.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0134640
• 发表时间: 2015
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Ganapathi L;Van Haren S;Dowling DJ;Bergelson I;Shukla NM;Malladi SS;Balakrishna R;Tanji H;Ohto U;Shimizu T;David SA;Levy O
• 通讯作者: Levy O

Structural studies of innate immune RNA receptor human TLR8

先天免疫RNA受体人TLR8的结构研究

• 发表时间: 2016
• 作者: Hiromi Tanji;Umeharu Ohto;Toshiyuki Shimizu
• 通讯作者: Toshiyuki Shimizu