多様性拡大抽出物を活用した薬理活性志向型天然化合物類縁体ライブラリーの構築

本研究では天然資源の抽出物に対して直接，化合物の分子骨格を変化させる反応を行うことで得られる”多様性拡大抽出物”を活用することで，高度な構造多様性と薬理活性を示す可能性の高い構造を併せ持つ，薬理活性を指向した天然物類縁体ライブラリーの創出を目的とする．その中でも，薬理活性を示す可能性の高い化合物群として，モノテルペンインドールアルカロイド型化合物に着目している．昨年度までにトリプタミンとの(Iso-)Pictet-Spengler反応に基づく，非天然型モノテルペンインドールアルカロイド類縁体を取得し，その中から免疫チェックポイント阻害作用（CTLA-4発現抑制作用）を示す化合物４種を見出している．今年度は，その中でも最も強力なCTLA-4発現抑制作用を示した化合物 Co-1 を基盤としたフォーカスドライブラリーの構築とその活性評価をおこなった．具体的には，イリドイド配糖体を多く含む植物サンシュユの抽出物に対してβ-グルコシダーゼを作用させて脱グルコシド化したものに対して，インドール環がハロゲン原子・ヒドロキシ基・メトキシ基等で置換されたtryptamine誘導体やtryptophan誘導体をそれぞれ作用させ，Co-1 誘導体を取得した．さらにCo-1誘導体のヒドロキシ基にベンジル基・アルキル基等を導入することで，２０種の化合物から成るフォーカスドライブラリーを構築した．このライブラリーからは，CTLA-4発現抑制作用と同時に，同じく免疫チェックポイント分子であるPD-L1発現抑制作用を示す化合物を見出し，低分子による新規免疫チェックポイント阻害剤のシード化合物の創出を達成した．

本研究では天然資源の抽出物に対して直接，化合物の分子骨格を変化させる反応を行うことで得られる”多様性拡大抽出物”を活用することで，高度な構造多様性と薬理活性を示す可能性の高い構造を併せ持つ，薬理活性を指向した天然物類縁体ライブラリーの創出を目的とする．その中でも，薬理活性を示す可能性の高い化合物群として，モノテルペンインドールアルカロイド型化合物に着目している．昨年度までにトリプタミンとの(Iso-)Pictet-Spengler反応に基づく，非天然型モノテルペンインドールアルカロイド類縁体を取得し，その中から免疫チェックポイント阻害作用（CTLA-4発現抑制作用）を示す化合物４種を見出している．今年度は，その中でも最も強力なCTLA-4発現抑制作用を示した化合物 Co-1 を基盤としたフォーカスドライブラリーの構築とその活性評価をおこなった．具体的には，イリドイド配糖体を多く含む植物サンシュユの抽出物に対してβ-グルコシダーゼを作用させて脱グルコシド化したものに対して，インドール環がハロゲン原子・ヒドロキシ基・メトキシ基等で置換されたtryptamine誘導体やtryptophan誘導体をそれぞれ作用させ，Co-1 誘導体を取得した．さらにCo-1誘導体のヒドロキシ基にベンジル基・アルキル基等を導入することで，２０種の化合物から成るフォーカスドライブラリーを構築した．このライブラリーからは，CTLA-4発現抑制作用と同時に，同じく免疫チェックポイント分子であるPD-L1発現抑制作用を示す化合物を見出し，低分子による新規免疫チェックポイント阻害剤のシード化合物の創出を達成した．