植物アルカロイド・フェブリフジンの生体代謝物を鍵物質とする新規抗マラリア剤の創製

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マラリアの治療にはキニーネ、クロロキン等の数種類の薬剤が使用されているものの、薬剤耐性原虫が発生していることから、新たな抗マラリア剤の早急な開発が強く求められている。我々は、中国で用いられる生薬・常山に含まれるアルカロイド・フェブリフジンがクロロキンなどの既存薬よりも強力な抗マラリア作用を示すことを見いだした。しかし、フェブリフジンの欠点は、その強い副作用にある。我々は、フェブリフジンの抗マラリア作用、副作用に関与する部位を特定するために、マウスの薬物代謝酵素s9-mixを用いた実験を行った結果、フェブリフジンの芳香族部位を変えた誘導体が抗マラリア作用、副作用に大きな影響を及ぼすことが推定された。本研究では、フェブリフジンの構造をキナゾリン環の構造を変換した誘導体を合成した。すなわち、キナゾリン環のベンゼン環部分にアミノ基、ニトロ基を導入した誘導体、キナゾリン環内の炭素原子を窒素原子に交換した誘導体、キナゾリン環から延びるリンカー部およびピペリジン環部の結合様式を変えた誘導体、核酸塩基導入体、チエノピリミジン環導入体などを合成した。これらの誘導体の抗マラリア作用、毒性を検討したところ、チエノピリミジン環導入体が抗マラリア作用を保持したまま、副作用が大幅に軽減されていることが明らかとなった。