植物アルカロイドを起点とする新規抗マラリア薬の開発

強力な抗マラリア活性を示す生薬・常山アルカロイドfebrifugineとその関連化合物に関して以下の成果を得た。1.Febrifugineは、熱帯熱マラリア原虫によるin vitro実験のみならず、ネズミマラリアを用いたin vivo実験でも強力な抗マラリア活性を示す。一方、febrifugineの立体異性体であるisofebrifugineは、in vitro実験ではfebrifugineに匹敵する活性を示すものの、in vivo実験ではfebrifugineよりも活性が低下する。Febrifugineは溶液状態では容易にisofebrifugineとの約1:1平衡混合物となる。この点、化学的に安定で、立体的に固定された二環性構造をもつことから構造活性相関を考えやすいfebrifugineやisofebrifugineとアセトンとの縮合物(Df-1,2)もchloroquine感受性熱帯熱マラリア株P.falciparum FCR-3だけでなく、chloroquine耐性P.falciparum K1株に対してもin vitro実験で強い活性を示す。なお、P.bergheiを用いたin vivo試験ではDf-1,2のED_<50>値はそれぞれ2.5,60mg/kgであり、両値には大きな差が見られた。マウスを用いた代謝実験では、Df-2はDf-1に比べて代謝速度が速い。このことがin vivo実験における活性の差となって現れているものと考えている。2.Febrifugine誘導体をin vitro実験で抗マラリア活性を検討した。その結果、quinolizidine骨格のN原子が酸化されたN-オキシド、quinazolinone骨格のN原子が還元された誘導体が高い選択性をもって抗マラリア活性を示した。

強力な抗マラリア活性を示す生薬・常山アルカロイドfebrifugineとその関連化合物に関して以下の成果を得た。1.Febrifugineは、熱帯熱マラリア原虫によるin vitro実験のみならず、ネズミマラリアを用いたin vivo実験でも強力な抗マラリア活性を示す。一方、febrifugineの立体異性体であるisofebrifugineは、in vitro実験ではfebrifugineに匹敵する活性を示すものの、in vivo実験ではfebrifugineよりも活性が低下する。Febrifugineは溶液状態では容易にisofebrifugineとの約1:1平衡混合物となる。この点、化学的に安定で、立体的に固定された二環性構造をもつことから構造活性相関を考えやすいfebrifugineやisofebrifugineとアセトンとの縮合物(Df-1,2)もchloroquine感受性熱帯熱マラリア株P.falciparum FCR-3だけでなく、chloroquine耐性P.falciparum K1株に対してもin vitro実験で強い活性を示す。なお、P.bergheiを用いたin vivo試験ではDf-1,2のED_<50>値はそれぞれ2.5,60mg/kgであり、両値には大きな差が見られた。マウスを用いた代謝実験では、Df-2はDf-1に比べて代謝速度が速い。このことがin vivo実験における活性の差となって現れているものと考えている。2.Febrifugine誘導体をin vitro実験で抗マラリア活性を検討した。その結果、quinolizidine骨格のN原子が酸化されたN-オキシド、quinazolinone骨格のN原子が還元された誘導体が高い選択性をもって抗マラリア活性を示した。