植物アルカロイド・フェブリフジンの生体代謝物を鍵物質とする新規抗マラリア剤の開発

以植物生物碱常温生物代谢产物为关键物质开发新型抗疟药物

基本信息

  • 批准号:
    15019007
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

多剤耐性マラリア原虫が出現し拡散していることから、マラリアの治療には新たな薬剤の開発が強く求められている。生薬・常山のアルカロイド・フェブリフジンは以前から抗マラリア剤の候補物質として注目されていたものの、強力な副作用も同時に発現することから臨床の場に供されることはなかった。したがって、フェブリフジン関連物質の医薬品としての可能性は、副作用がより軽減された化合物の分子設計にかかっている。本研究では、副作用が軽減された化合物の分子設計のヒントをマウスにおけるフェブリフジンやDf-1の生体代謝物に求めた。最初に、マウス肝ミクロソーム分画によるフェブリフジン、Df-1の代謝物を精査した結果、フェブリフジンからは2種の主代謝物Feb-A,B、Df-1からは4種の主代謝物Feb-A,B,C,Dが単離された。Feb-A,B,C,Dは全てフェブリフジンの酸化成績体であった。次いで、熱帯熱マラリア原虫に感染したヒト血液を用いたin vitroスクリーニングにより代謝物の抗マラリア活性を評価した。その結果、Feb-Aは強力な抗マラリア活性と高い選択性を示し、その値はフェブリフジンと同等であった。Feb-Cは、抗マラリア活性はフェブリフジンに若干劣るものの、その選択性はきわめて高かった。一方、Feb-B,Dの抗マラリア活性、選択性はともに期待されるものではなかった。4種の代謝物Feb-A,B,C,Dのマラリア感染ネズミを用いたin vivo実験では、in vitro実験で良好な結果を与えたFeb-A,Cはフェブリフジンよりは活性が劣るものの、腹腔内、経口投与によりクロロキンより強い活性が認められた。それらの毒性に関しては、正確なLD_<50>値は得られていないが、フェブリフジンに比べて1/10程度に軽減されている。
Multi-drug resistance is the most common cause of infection. A candidate substance for anti-inflammatory drugs, such as anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs The molecular design of the compound is based on the possibility and side effects of the drug related substance. In this study, we investigated the molecular design of compounds with side effects and Df-1 metabolites. The results of preliminary analysis of the metabolites of Feb-A,B and Df-1 showed that Feb-A, B and Df-1 were the two main metabolites, while Feb-A,B,C and D were the four main metabolites. Feb-A,B,C,D are completely different. In addition, the anti-virus activity of metabolites was evaluated in vitro. The results show that Feb-A has high selectivity and high resistance. Feb-C has a high resistance to anti-inflammatory activity and a high selectivity. A party, Feb-B,D resistance to the activity, selectivity and expectations of the two sides. The four metabolites Feb-A,B,C,D were used in vivo, in vitro and in vivo. The results were good. Feb-A,C were used in vivo, in vitro and in vivo. The toxicity of the compound is related to the LD_value, which is <50>1/10 lower than the LD_value.

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Shingo Hirai: "Metabolites of Febrifugine and Its Synthetic Analog by Mouse Liver S9 and Their Antimalarial Activity against Plasmodium Malaria Parasite"J.Med.Chem.. 46. 4351-4359 (2003)
Shingo Hirai:“小鼠肝脏 S9 的 Febrifugine 及其合成类似物的代谢物及其对疟原虫疟疾寄生虫的抗疟活性”J.Med.Chem.. 46. 4351-4359 (2003)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
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    0
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  • 通讯作者:
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  • 发表时间:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    大島 吉輝
多様性拡大抽出物を利用したテルペノイドアルカロイド型化合物ライブラリーの創出
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
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    0
  • 作者:
    中野 静香;河合 航輔;大島 吉輝;菊地 晴久
  • 通讯作者:
    菊地 晴久
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知道了