Duplex-Oligodesoxynucleotide mit C-glycosidisch gebundenen Basensurrogaten zur Untersuchung des Basen-Ausklapp-Mechanismus und selektiven Inhibition von DNA-Methyltransferasen

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Die Methylierung von Nucleobasen innerhalb der DNA steuert wichtige zelluläre Funktionen wie z.B. die Genexpression, Replikation und DNA-Reparatur. Zudem sind bakterielle DNA-Methyltransferasen (MTasen) attraktive Zielenzyme bei der Suche nach neuen antibiotisch wirksamen Substanzen. Zur Methylierung drehen DNA-MTasen ihre Zielbase aus dem Duplexinneren heraus und die Partnerbase verbleibt im Duplex ungepaart. Wir verfolgen das Ziel, durch eine konformative Kontrolle der Zielbasen von DNA-MTasen eine Hemmung dieser Enzyme zu ermöglichen. C-glycosidisch gebundene Nucleobasensurrogate würden die gegenüberliegende Zielbase entstapeln und so die Dissoziation des Zielbasenpaars erleichtern. Zudem stellen aromatische Basensurrogate den durch das 'base-flipping' unterbrochenen Basenstapel wieder her und verstärken die MTase-Bindung. Für den Aufbau modifizierter Oligodesoxynucleotide werden leistungsfähige C-Ribosylierungsmethoden entwickelt. Durch Untersuchungen an Modellduplexen (TM-Messungen und Fluoreszenzspektroskopie) und Vergleich mit dem Bindungsverhalten von DNA-MTasen wird ermittelt, ob Entstapelung oder Basenlückenstabilisierung für die Erzielung einer hohen Bindungsaffinität wichtiger sind.