オクラトキシンＡを例とした発がん物質による細胞増殖メカニズムに関する研究

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本研究は、異なる発がん物質の発がん初期過程に共通して、発がん性を早期に予測できる指標を得ることを最終目的に、影響の不可逆性が関与する可能性の高い遺伝子発現調節領域の過メチル化と発現の下方制御を示す遺伝子を、発がん物質の反復投与早期から見出し、異なる発がん標的での複数の発がん物質に対する反応性を検証することを目的とする。昨年度行ったラットの腎発がん物質オクラトキシンA（OTA）28日ないし90日間投与例の腎臓を用いた網羅的メチル化解析の結果、遺伝子発現調節領域の過メチル化とmRNA発現減少のみられる遺伝子として選出されたRbm38の、OTA以外の腎発がん物質に対する反応性を、翻訳産物（RBM38）の発現分布から免疫組織学的に検討した。この結果、OTA投与例と同様に、一部の腎発がん物質の28日間投与例においてもRBM38陽性細胞数が減少した。一方で非発がん腎毒性物質投与例では発現減少しなかった。さらに先行研究において、ラットの肝発がん物質28日間投与例において、遺伝子発現調節領域の過メチル化とmRNA発現の下方制御のみられたTmem70と、Tmem70が機能的に関連すると考えられる代謝関連遺伝子について、ラットの腎発がん物質投与例においても肝発がん物質投与例と同様の反応性を示すか遺伝子解析を行った。この結果、腎発がん物質投与例に共通して解糖系酵素Pklrが、一部の腎発がん物質では転写因子Mycもまた肝発がん物質投与例と同様の発現挙動を示した。本研究から、肝ないし腎発がん物質投与28日後という早期から共通して発現変動する遺伝子を獲得することができた。Rbm38についてはさらなる検討が必要であるものの、本研究で発現変動のみられた遺伝子セットを用いることで、様々な発がん標的に対する発がん性を短期間で予測できる可能性が示された。