オートファジーによる核と小胞体の分解の分子基盤と生理機能の解明

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これまでの研究により、レセプタータンパク質Atg39およびAtg40が、それぞれ核と小胞体の選択的オートファジー（ヌクレオファジーおよびERファジー）を媒介することを明らかにした。本年度は、ERファジーで分解される小胞体領域の膜変形機構について引き続き取り組んだ。Atg40が多量体化することで小胞体膜の一部が折りたたまれること、これにより小胞体膜を局所的に濃縮し、オートファゴソームに積み込む役割を果たしていることが示唆された。また本年度はAtg39を介したヌクレオファジーの分子機構についても解析を進めた。Atg39は核外膜上に存在する一回膜貫通タンパク質である。まずAtg39の核膜内腔領域が自身の核膜への繋留に必須であることを示した。さらにAtg39の核膜内腔領域が脂質結合能を持つこと、この領域が核内膜に挿入されていることを、試験管内でのリポソームとの結合実験や免疫電子顕微鏡解析により示した。すなわち、Atg39は核外膜を貫通し、その内腔領域が核内膜に挿入されることで核外膜上に繋留されていることが明らかになった。核膜内腔にある脂質結合ドメインは特に膜曲率の高い膜領域を好み、またこの領域はヌクレオファジーの進行に必要であった。ヌクレオファジーでは細胞核の一部が二重膜小胞として出芽し、オートファゴソームに隔離される。Atg39は、脂質結合ドメインを介して核内膜の局所的な湾曲を感知し、出芽途中の核膜領域へと集積していることが示唆された。