小胞体ストレス応答と細胞周期制御

点击翻译按钮获取中文摘要

真核生物細胞において、分泌系タンパク質の高次構造形成が異常を来し、変性タンパク質として小胞体に蓄積する状態を小胞体ストレスと呼ぶ。小胞体ストレスに応じて、細胞増殖が遅延することが知られている。この現象は、環境や細胞の内部状態が悪いときにはあえて増殖しないという、生体防衛応答の一環だと考えられるが、一方、単にストレスによる細胞のダメージだという解釈もある。真核生物全般に保存されているI型膜貫通タンパク質Ire1は小胞体に局在し、小胞体ストレスに応じて転写因子タンパク質(出芽酵母Hac1、動物細胞XBP1)の合成を促す。これら転写因子タンパク質により、小胞体分子シャペロンやタンパク質分解装置構成因子の発現が誘導され、小胞体ストレスは緩和される。Ire1のストレス感知は小胞体内腔ドメインにて行われていると考えられるが、本研究ではそこに点変異を導入し、常時活性化型変異Ire1を得ることに成功した。この変異Ire1を発現する出芽酵母の増殖は、非ストレス時においても、野生型株よりも遅かった。この知見は、増殖遅延はIre1が引き起こす現象であることを示している。ストレスによるダメージが無い場合でも、Ire1が活性化すれば増殖遅延が起きるということは、増殖遅延が何らかの生理的な意味を有することを示唆している。HAC1遺伝子破壊株でも、常時活性化型変異Ire1の発現により増殖遅延が起きたことから、増殖遅延を引き起こすための細胞内情報伝達において、Ire1の下流に位置するのはHAC1ではなく、未同定の新規因子であると考えられる。