小胞体ストレス応答と細胞周期制御

内质网应激反应和细胞周期控制

基本信息

批准号：
20058023
负责人：
木俣行雄
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

真核生物細胞において、分泌系タンパク質の高次構造形成が異常を来し、変性タンパク質として小胞体に蓄積する状態を小胞体ストレスと呼ぶ。小胞体ストレスに応じて、細胞増殖が遅延することが知られている。この現象は、環境や細胞の内部状態が悪いときにはあえて増殖しないという、生体防衛応答の一環だと考えられるが、一方、単にストレスによる細胞のダメージだという解釈もある。真核生物全般に保存されているI型膜貫通タンパク質Ire1は小胞体に局在し、小胞体ストレスに応じて転写因子タンパク質(出芽酵母Hac1、動物細胞XBP1)の合成を促す。これら転写因子タンパク質により、小胞体分子シャペロンやタンパク質分解装置構成因子の発現が誘導され、小胞体ストレスは緩和される。Ire1のストレス感知は小胞体内腔ドメインにて行われていると考えられるが、本研究ではそこに点変異を導入し、常時活性化型変異Ire1を得ることに成功した。この変異Ire1を発現する出芽酵母の増殖は、非ストレス時においても、野生型株よりも遅かった。この知見は、増殖遅延はIre1が引き起こす現象であることを示している。ストレスによるダメージが無い場合でも、Ire1が活性化すれば増殖遅延が起きるということは、増殖遅延が何らかの生理的な意味を有することを示唆している。HAC1遺伝子破壊株でも、常時活性化型変異Ire1の発現により増殖遅延が起きたことから、増殖遅延を引き起こすための細胞内情報伝達において、Ire1の下流に位置するのはHAC1ではなく、未同定の新規因子であると考えられる。

在真核细胞中，分泌蛋白的高阶构象形成形成异常，并在内质网中积聚，因为变性蛋白称为内质网应激。众所周知，细胞增殖会因内质网应激而延迟。这种现象被认为是生物防御反应的一部分，这意味着当环境或细胞的内部状态较差时，它不会扩散，但另一方面，也有一种解释，即这只是对压力引起的细胞的损害。在所有真核生物中保守的I型跨膜蛋白IRE1均定位于内质网，并促进转录因子蛋白（糖酵母HAC1，动物细胞XBP1）的合成，以响应内质网应激。这些转录因子蛋白诱导内质网分子伴侣和蛋白水解装置组成因子的表达，从而减少内质网应激。据认为，IRE1应力感应发生在内质网的腔内，但是在这项研究中，将点突变引入了此过程，并获得了不断激活的突变。表达这种突变体IRE1的发芽酵母的生长也比野生型菌株的生长慢，即使在无压力期间也是如此。这一发现表明生长延迟是由IRE1引起的现象。即使在没有压力损害的情况下，当激活IRE1时会发生生长延迟这一事实表明生长延迟具有一定的生理意义。即使在HAC1基因破坏菌株中，生长延迟也是由于不断激活的突变体IRE1的表达而发生的，因此人们认为HAC1位于IRE1的下游，但是在细胞内信号中的一个未识别的新颖因素，而不是HAC1，以引起生长延迟。