膵発癌におけるＡｒｉｄ１Ａの機能的役割の解明

阐明 Arid1A 在胰腺癌发生中的功能作用

• 批准号: 17J05511
• 负责人: 小川 智
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J05511/
• 关键词: 膵臓癌; IPMN; クロマチンリモデリング; SWI/SNF複合体

我々はこれまでSWI/SNFクロマチンリモデリング因子に注目し、研究を進めてきた。まず、膵特異的にKrasを変異させ、Arid1Aを欠失させたマウスにおいてヒトIPMNと類似した膵嚢胞性病変、膵嚢胞性病変由来発癌が生じ、Arid1AはIPMNおよびIPMN由来膵癌の発生を抑制していることが見出した。しかし、Brg1を欠失したマウスと比較してArid1aを欠失したマウスはIPMN由来膵癌を生じにくい傾向があることがわかった。この差異が生じる要因を探索したところ、Brg1を欠失したIPMNではArid1aを欠失したIPMNよりもmTOR pathwayが増強していることが判明し、mTOR pathwayの増強がIPMNからIPMN由来発癌に重要であると考えられた。これらの結果をふまえ、mTOR pathwayの上流で抑制的に作用するPtenに注目し、PtenがIPMN、IPMN由来膵癌の発生において果たす機能的役割の解明に取り組んでいる。膵管細胞特異的にPtenを欠失させたマウス(Hnf1βCreERT2; Ptenf/f)と膵腺房細胞特異的Ptenを欠失させたマウス(Ptf1aCreERT2; Ptenf/f)を比較して表現型の違いを確認するとともに、膵管細胞特異的にKrasを変異させ、Ptenを欠失させたマウス(Hnf1βCreERT2; KrasLSL-G12D; Ptenf/f)を作製・解析し、IPMN由来膵癌が生じる機序の解明に取り組んでいる。これらの結果は診断・治療が困難で、予後不良である膵癌の新たな診断・治療法の開発につながることが期待される。また、IPMN由来膵癌の臨床経過に関しては不明な点も多いが、IPMNから発癌へと進行する機序が明らかになればIPMNの手術適応の決定や発癌予防方法の開発などの一助となる可能性がある。

SWI/SNF is the most important factor in research. The results of this study indicate that the IPMN gene is the most important gene in the IPMN gene. The reason why IPMN was born was because of the lack of information. The difference between IPMN and IPMN is due to the lack of IPMN and the lack of IPMN. The result of this is that the upstream inhibition effect of mTOR pathway is Pten, Pten is IPMN, and the function of IPMN in cancer generation is selected. Comparison of Pten (Hnf1 βCreERT2; Ptenf/f) and Pten (Ptf1aCreERT 2; Ptenf/f) specific to vascular cells and identification of phenotypes; analysis of Kras (Hnf1 β CreERT2; KrasLSL-G12D; Ptenf/f) specific to vascular cells and identification of mechanisms of IPMN origin. The results are difficult to diagnose and treat, and the prognosis is poor. IPMN is related to the clinical process of cancer, and the mechanism of IPMN cancer development is clear, and the possibility of IPMN surgery and cancer prevention methods development is high.

项目成果

Setdb1 is required for formation of pancreatic cancer by inhibiting apoptosis through the regulation of p53 expression

Setdb1通过调节p53表达抑制细胞凋亡，是胰腺癌形成所必需的

• 发表时间: 2019
• 作者: 小川 智;福田 晃久;妹尾 浩
• 通讯作者: 妹尾 浩

膵特異的Setdb1欠損マウスではp53依存性アポトーシスにより膵発癌が抑制される

胰腺特异性 Setdb1 缺陷小鼠中 p53 依赖性细胞凋亡抑制胰腺癌发生

• 发表时间: 2019
• 作者: 小川 智;福田 晃久;薗 誠;益田 朋典;福永 裕一;荒木 理;吉川 貴章;長尾 宗政;後藤 規弘;平松 由紀子;津田 喬之;丸野 貴久;中西 祐貴;眞貝 洋一;妹尾 浩
• 通讯作者: 妹尾 浩

SETDB1 IS REQUIRED FOR FORMATION OF PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA BY INHIBITING APOPTOSIS THROUGH REGULATION OF P53 EXPRESSION.

SETDB1 通过调节 P53 表达抑制细胞凋亡，是形成胰腺导管腺癌所必需的。

• 发表时间: 2020
• 作者: Satoshi Ogawa;Akihisa Fukuda;Araki Osamu;Munemasa Nagao;Takaaki Yoshikawa;Yukiko Hiramatsu;Motoyuki Tsuda;Takahisa Maruno;Yuki Nakanishi;Hiroshi Seno
• 通讯作者: Hiroshi Seno

膵発癌におけるクロマチンリモデリング因子の役割

染色质重塑因子在胰腺癌发生中的作用

• 发表时间: 2019
• 期刊: 胆と膵
• 作者: 福田 晃久;津田 喬之;木村 佳人;荒木 理;小川 智;妹尾 浩
• 通讯作者: 妹尾 浩

AACR annual meeting 2019, Setdb1 deletion protects against formation of pancreatic ductal adenocarcinoma of pancreatic ductal adenocarcinoma through inducing apoptosis and upregulating p53 expression, oral presentation

2019 AACR 年会，Setdb1 缺失通过诱导细胞凋亡和上调 p53 表达，防止胰腺导管腺癌形成，口头报告

• 发表时间: 2019
• 作者: Satoshi Ogawa;Akihisa Fukuda;Motoyuki Tsuda;Tomonori Masuda;Makoto Sono;Yuichi Fukunaga;Takaaki Yoshikawa;Osamu Araki;Munemasa Nagao;Norihiro Goto;Yukiko Hiramatsu;Takahisa Maruno;Yoichi Shinkai;Hiroshi Seno
• 通讯作者: Hiroshi Seno