炎症によるがん転移促進の核心を担う制御性単球の機能

点击翻译按钮获取中文摘要

がん転移が成立するためには、転移先の臓器に前転移ニッチと呼ばれる、がん細胞が生着しやすい環境が整うことが必要である。本研究では、この前転移ニッチ形成におけるYm1+Ly6C+制御性単球の関与を明らかにすることで、炎症に伴うがん転移促進機構を明らかにすることを目指している。2021年度、本研究では、がんの進展や治療における制御性単球の動態をYm1発現細胞可視化マウスを用いて解析したところ、がん原発巣に対する外科治療や放射線治療に伴う炎症によって、制御性単球の増加がみられ、これが肺における前転移ニッチ形成に寄与していることを明らかにした。また、制御性単球によるがん転移促進の分子機構を明らかにする目的で、肺に浸潤する制御性単球との遺伝子発現を解析したところ、転移関連遺伝子として報告されているマトリックスメタロプロテアーゼ9（MMP-9）およびリポカリン2（LCN2）の発現が高いことがわかった。阻害剤あるいは欠損マウスの解析により、制御性単球由来MMP-9およびLCN2が肺転移の促進に必須であり、がん進展抑制の有力な治療標的であることが明らかになった。一方で、この制御性単球の肺への浸潤の分子機構を探索したところ、この単球にはケモカインレセプターの一つであるCXCR4が高発現していることを見出した。さらに、阻害剤によるCXCR4分子の機能阻害により、制御性単球の肺への浸潤が抑制されること、ならびに炎症に伴う前転移ニッチ形成が有意に抑制されることを明らかにした。