死細胞貪食による免疫寛容誘導を司る新規樹状細胞サブセットの機能解析

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樹状細胞等の食細胞による自己の死細胞の貪食は自己免疫寛容の誘導および維持に重要な役割を果たしている。脾臓において、CD8α陽性樹状細胞が選択的に死細胞を取り込み、死細胞付随抗原を提示することから、当該樹状細胞が死細胞付随抗原に対する自己免疫寛容を担当することが想定される。これらの研究成果に踏まえ、我々は脾臓のCD8α陽性樹状細胞の中で選択的に死細胞を貪食するCD103陽性、CD207陽性樹状細胞サブセットを同定した。この樹状細胞サブセットは脾臓辺縁帯に局在し、in vivoおよびin vitroで強力な死細胞貪食能を有することが分かった。本研究は、この樹状細胞サブセットによる死細胞貪食機構を解明するため、樹状細胞による死細胞貪食に直接関わる分子を検討した。まず、マクロファージの死細胞貪食因子Tim-4およびstabili-2が当該樹状細胞サブセットの死細胞貪食に関わりを検討したが、当該樹状細胞サブセットにおけるこれらの分子の発現は認められなかった。次にCD8α陽性樹状細胞による死細胞貪食を阻害する抗体をスクリーニングした。樹状細胞分化を促進する作用を有するFlt3 ligand (Flt3L)を発現するB16黒色細胞腫株をマウスに移植し、Flt3L-B16担癌マウスの脾臓から当該樹状細胞サブセットの機能解析実験に必要な細胞数を確保できた。さらに当該樹状細胞サブセットがin vitroにおいて通常のマウスより得られる当該細胞と同等の死細胞貪食能を有していることを確認できた。上記の方法で調製した当該樹状細胞サブセットを免疫し、細胞表面分子に対するモノクローナル抗体を作製した。その抗体の中で死細胞貪食を阻害または促進する抗体をスクリーニングしたところ、CD8α陽性樹状細胞による死細胞貪食を阻害する二つの抗体が得られた。この二つの機能を詳しく解析したところTim-3に対する抗体であると結論した。本研究は、自己免疫寛容の破綻により起こる、自己免疫疾患の原因の解明およびその治療法の開発に結びつくと考えられる。