Development of chemoprevention of cancer by drug repurposing with the macrolides

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研究代表者が以前実施した基盤研究(C)「RBファミリー増強による新規がん予防法の開発」において、RBが遺伝的に変異したがん細胞を用いて、RB非依存的ながん細胞増殖抑制化合物のスクリーニングを実施したところ、マクロライド化合物A（以下、化合物A）がヒットした。化合物Aの抗腫瘍効果は新規の知見であり、また、この化合物Aの構造の類似したマクロライド化合物A+（以下、化合物A＋）は医薬品として既に認可されている点から、本研究では、化合物A+による既存医薬品を用いたドラッグ・リパーパシングによるがんの化学予防も視野に入れた「橋渡し研究」を目指す。まず、RB非依存的ながん細胞増殖抑制化合物のスクリーニングで化合物Aが得られたことから、化合物Aの構造に類似した化合物A+の作用も同様に検証したところ、化合物Aと同じくRB非依存的にG1期停止を誘導する作用を有することを確認した。そこでまず「化合物A及び化合物A+の既知生理活性と抗腫瘍効果の作用の比較」を実施した。化合物A及び化合物A+は感染症薬/抗生物質として働き、その作用はタンパク質合成の阻害であることが知られているので、これら化合物A及び化合物A+に共通した既知の生理活性である“タンパク質合成阻害”が、RB非依存的G1期停止誘導能に寄与するかを検討した。化合物A及び化合物A+とは構造の異なる“タンパク質合成阻害”を有する化合物では、RB非依存的G1期停止誘導能を示さなかったことから、化合物A及び化合物A+の示すRB非依存的G1期停止誘導能は、単に“タンパク質合成阻害”に依るものではないと考えられた。