銀触媒による環化反応を基軸とした抗がん活性マクロライド類の合成と応用研究

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新しいがん治療薬の開発には、膨大な時間と費用がかかるため自然界にある天然物を設計図として活用することが最も効率的と考えられる。また、現在のがん治療では薬物療法が主流であり、多種多様ながんに対抗する新規治療薬の開発は重要な研究課題である。本研究では、cis-テトラヒドロピラン (THP) 環を含む強力な抗がん活性を有する海洋性マクロライド天然物を選定し、独自の銀(I) 触媒を用いた立体特異的な環化反応を鍵工程として全合成研究を行う。さらに、既存の反応では合成が困難である trans-THP 環やピペリジン環の構築に応用する。また、得られた類縁体群に対して、共同研究として抗がん活性試験を行うことにより、がん薬物治療に展開するための研究基盤を確立すると共に、天然物を驚愕する新しい治療薬の創製に貢献することを目的として研究を行った。令和４年度は、1) 銀触媒環化を用いたTHP環の構築、および 2) 銀イオンを用いたピペリジン環の新規構築を主軸として研究を行った。まず、1) の 研究成果として、環化前駆体であるラセミ体のベンゾエート部を有するホモプロパルギルアルコールを合成し、銀触媒による環化反応を検討したところ、望む THP 環の構築に成功した。一方で、環化前駆体を合成する段階での収率が低く、改善の余地があることが判明した。2)では、3,4-ジメトキシアルデヒドから６工程で、環化前駆体であるBoc 基で保護したホモプロパルギルアミンを合成し、種々の銀イオンを用いて環化反応を検討したところ、中程度の収率ながら望む cis/trans-ピペリジン環を合成することに成功した。さらに、本合成法を応用して天然物である(-)-ラスビン II の全合成を達成した。また、文献記載の方法を用いることでラスビンIIから (+)-サブコシンIIへの誘導が報告されていることから、形式合成も同時に達成した。