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第2の不良品タンパク質除去機構・オートファジー

第二个缺陷蛋白去除机制：自噬

基本信息

批准号：
20059021
负责人：
吉森保
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ユビキチン・プロテアソーム系と並ぶ細胞内タンパク質分解系であるオートファジーは、飢餓時の栄養源確保等の代謝機能を担うものとして秩序維持との関連は議論されてこなかった。しかし、ここ数年の急速な研究進展によりオートファジーの予想外の新機能が次々と明らかとなっており、例えば我々はオートファジーが細胞内に侵入した病原性細菌や肝変性疾患の原因となる異常タンパク質を選択的に効率よく分解することを見いだしている。他グループの報告と併せ、オートファジーが代謝に留まらず秩序維持にも積極的に関与していることが判明した。本研究では、この新たに登場した第2の不良品タンパク質除去機構の実態と分子機構の解明を目指す。本年度は、神経変性の原因となる長いポリグルタミン鎖含有タンパク質(PolyQ)発現による細胞死誘導に対しオートファジーが抑制的に働きうるか、既に報告したオートファジー不能のAtg5-KO細胞と野生型細胞にPolyQを発現させ細胞死の程度を比較した。その結果、Atg5-KO細胞では野生型より顕著に細胞死が亢進したので、オートファジーがpolyQの細胞毒性を抑える働きを持つと結論した。またオートファゴソームがPolyQの大きな凝集塊を包み込み分解するという説について蛍光顕微鏡-電子顕微鏡相関観察で検討し、オートファゴソームマーカーのLC3が凝集塊に存在しても膜構造は無いことを示した。すなわち、オートファゴソームが大きな凝集塊を包み込む可能性は低いと思われる。さらに、小胞体内部に蓄積し肝変性を引き起こすα1-アンチトリプシンZ変異体(ATZ)をオートファゴソームが取り込む際に、小胞体の膜ごと包み込むか、いったん細胞質に引き出してから隔離するのか検討するため、小胞体膜タンパク質などの共局在解析を行ったが結論には至らなかった。そこで方針を変更し、遺伝学的解析を行うためにATZを出芽酵母に発現させる実験系の構築に取り組んでいる。

The relationship between the metabolic function of the cell and the maintenance of the food supply during starvation In recent years, rapid research progress has been made in the field of new functions, such as intracellular invasion, pathogenic bacteria and liver diseases. He reports to the Ministry of Health, the Ministry of Health, the Ministry This study is a new introduction to the second part of the defective product quality removal mechanism and molecular mechanism analysis. This year, the causes of neurodegeneration and the occurrence of PolyQ in Atg5-KO cells were compared with the occurrence of PolyQ in wild-type cells. The results showed that Atg5-KO cells were resistant to wild-type cytotoxicity and were resistant to polyQ cytotoxicity. The structure of the LC3 aggregates is shown in the light microscope-electron microscope correlation analysis. The possibility of aggregation is low. In addition, the accumulation of small cell internal changes in the liver caused by α1-α 2-αPolicy changes, genetic analysis, implementation, development, organization and organization of the system