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オートファジーによるポリグルタミンタンパク質の分解

自噬对多聚谷氨酰胺蛋白的降解

基本信息

批准号：
20023018
负责人：
吉森保
金额：
$ 2.43万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023018/
关键词：
ポリグルタミン病異常伸張ポリグルタミン鎖オートファジー CCT p62 凝集

项目摘要

ポリグルタミン病などの異常タンパク質蓄積が原因となる疾患においては、細胞による当該タンパク質の分解が発症抑止に極めて重要である。細胞内のユビキチン・プロテアソーム系がそのような異常タンパク質の分解にあたることはよく知られているが、それと並ぶ細胞内分解系であるオートファジーも、異常伸張ポリグルタミン鎖含有タンパク質(PolyQ)の凝集塊を分解するという報告が近年相次いだ。PolyQはプロテアソーム活性を阻害すると言われており、PolyQ分解におけるオートファジーの重要性が注目される。そのような状況下で我々は、PolyQが凝集する以前の可溶性の段階でオートファジーを強く誘導することを見いだした。疾患を起こさない短いポリグルタミン鎖を含むタンパク質は全く誘導を起こさない。本研究は、オートファジーがどのようにしてPolyQの出現を特異的に感知し分解するのかその分子メカニズムに迫ることを目的とする。平成20年度は、PolyQへの結合が報告されているシャペロンCCTについてノックダウン実験を行ったが、PolyQによるオートファジー誘導は阻害されず、CCTはオートファジー誘導因子ではないと結論した。また別の誘導因子候補p62については、そのノックアウト細胞においてPolyQの発現をオンオフできる系を用いて解析を行っているが、明白な結果を得るに至っていない。凝集までに時間がかかるチオレドキシン融合PolyQを大腸菌で合成させ精製し、種々の時間イジキュベートしてから細胞に注入しどれが最もよくオートファジーを誘導するかを調べると同時に,各時間のpolyQコンフォメーションを円偏光2色性測定で解析したが、今のところインキュベート時間により誘導能に差が見られずさらなる解析を行っている。

The accumulation of abnormal substances in various diseases is very important when the decomposition of the substances is inhibited. The cellular breakdown system is reported in recent years as a result of abnormal stretching of aggregates containing polyQ. The importance of PolyQ decomposition in the prevention of polyQ degradation is noted. Under certain conditions, the soluble phase of polyQ aggregation is strongly induced. The disease is caused by a short period of time, including a short period of time, a short period of time, and a short period of time. This study focuses on the specific perception and resolution of polyQ and its molecular components. In 2010, PolyQ was incorporated into the report. The results showed that PolyQ was able to induce the inhibition factor. The induction factor candidate p62 is selected from the group consisting of polyQ and polyQ. PolyQ is synthesized by E. coli, purified, seeded, injected into cells, induced, modulated, and analyzed for polarization, dichroism, and time of aggregation.