Die Rolle des Trypsins als Schlüsselenzym der proteolytischen Aktivierungskaskade bei akuter Pankreatitis

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Die vorzeitige intrazelluläre Aktivierung von Trypsinogen stellt ein frühes Charakteristikum in der Pathogenese der akuten Pankreatitis dar. Nach Identifizierung von Cathepsin B als Trypsinogen aktivierenden Faktor ist es nunmehr erforderlich, die Rolle des Trypsins als Schlüsselenzym der nachfolgenden Zymogen-Aktivierungskaskade detailliert zu untersuchen. Unsere Untersuchungen zeigen, dass nach Pankreatitis-Induktion in der Maus eine Trypsinaktivität resultiert, die nicht durch natürliche Trypsininhibitoren hemmbar und daher offenbar nicht durch die Hauptisoformen des Trypsins verursacht wird. Zielstellung des Projektes ist die Identifizierung und Charakterisierung der inhibitor-insensitiven Aktivität. Die Untersuchungen erfordern die Aufklärung des Expressionsmusters der(s) inhibitor-insensitiven Trypsinogen-Isoenzyme(s) des Mäusepankreas durch Proteom-Analyse, die Klonierung und enzymatische Charakterisierung der rekombinant exprimierten Isoformen. Die pathophysiologische Relevanz soll an einer für das inhibitor-resistente Trypsin transgenen Maus und andererseits im Vergleich zu den humanen Trypsin-Isoformen nachgewiesen werden. Im Ergebnis soll die Rolle des Trypsins als möglicher Pankreatitis fördernder oder protektiver Faktor aufgeklärt sein.