Die Rolle lysosomaler Cysteinproteinasen bei der experimentellen Pankreatitis

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Trotz beachtlicher Fortschritte bei der Behandlung von Patienten mit akuter Pankreatitis ist die Pathogenese der Erkrankung nicht aufgeklärt und es stehen bis heute keine kausalen Therapiekonzepte zur Verfügung. In der Initialphase der Pankreatitis kommt es zu einer vorzeitigen Aktivierung von Verdauungsenzymen (Proteasen) in den Azinus-Zellen des Pankreas. An genetisch veränderten Mäusen haben wir gezeigt, dass Cathepsin B maßgeblich an der Aktivierung von Trypsinogen beteiligt ist und die Pankreasschädigung beeinflusst. Im hier beantragten Projekt wollen wir untersuchen, ob auch andere lysosomale Enzyme in der Pankreatitis eine Rolle spielen. Hierzu wird eine experimentelle Form der Pankreatitis bei Mäusen induziert, denen das Gen für Cathepsin B oder für Cathepsin L homozygot entfernt wurde. Darüber hinaus untersuchen wir Tiere, die Cathepsin B oder Cathepsin L im exokrinen Pankreas überexprimieren. Anhand der Aktivierung von Verdauungsproteasen im Pankreas, anhand der Schwere der Pankreatitis und durch ergänzende Untersuchungen an isolierten Zellen und mit aufgereinigten und rekombinanten Enzymen lassen sich folgende drei Fragen klären: Welche Aktivierungsmechanismen bestimmen die ersten Minuten der Pankreatitis? Welche Ereignisse sind für den Schweregrad der Erkrankung verantwortlich? Welche Rolle spielen Cathepsin B und L im Verlauf der Erkrankung und bei der Entwicklung von Therapiestrategien?