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アピクラレンAの全合成研究

apiclaren A的全合成研究

基本信息

批准号：
08F08452
负责人：
上西潤一
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

アピクラレンAはがん細胞に対してナノモルレベルの濃度で殺細胞毒性を有する数少ない強力な抗がん活性天然化合物であり、多くの科学者の注目を集めてきた。その構造は12員環マクロライド化合物であり、サリチル酸部分とおよびトランステトラヒドロピラン環を環構造内に有する極めて特異で堅牢な構造をもつ化合物である。その全合成における研究代表者のアプローチは、PdCl_2(CH_3CN)_2を触媒に用いるエンド型環化反応を用いるジヒドロピラン環形成であり、この反応では完壁な立体制御で進行させる事が出来た。次にジヒドロピラン環上のアルケンをα側から位置選択的に水酸基を導入する必要があった。この立体および位置選択的反応は水銀トリフラートを用いるオキシ水酸化続く還元反応により達成することができた。N-アシルジエナミド部分の構築は、過去に報告された全合成で最も大きな問題で、非常に収率の悪いステップであったが、これをヨウ化銅を等量使用する事で90%の収率で目的を達成する事ができた。そして最終的にアピクラレンAの全合成を完成する事が出来た。アピクラレンAの構造活性相関はこれまでNicolaouおよびMaierらの各グループによりいくつか行なわれて来たが、C-11位周辺の構造活性相関は行なわれてこなかった。本研究でその誘導体を別途合成し、がん細胞に対する殺細胞毒性を測定来た結果、その中でC-10およびC-11位間が不飽和結合でつながれている誘導体が、アピクラレンAと同等もしくはやや高い活性を示す傾向を見出した。

The number of potent anti-cytotoxic natural compounds in the concentration range of A compound that causes cytotoxicity in cells is increasing, and scientists are focusing on it. The structure of the compound is composed of 12-membered ring, acid moiety and ring structure. The structure of the compound is extremely specific and strong. The research representative of total synthesis, PdCl_2(CH_3CN)_2 catalyst, was found to be the catalyst for the formation of ring and the reaction for the complete stereochemistry. The water base of the second ring is necessary. This is the first time that a person has ever been treated in a way that is different from the first time. N-S-P construction is the most complex problem in the past, and 90% of the total cost of the project is achieved. The final step is to complete the complete synthesis of A. The correlation between structural activity of A and C-11 sites was analyzed by Nicolaou and Maier. In this study, the inducers were synthesized in different ways, and the cytotoxicity of the cells was determined. The unsaturated binding between C-10 and C-11 was found in the inducers, and the activity of the inducers was shown to be high.