グルタミノリシスを標的とする抗腫瘍化合物の探索と化学生物学的な作用機序解明

寻找针对谷氨酰胺分解的抗肿瘤化合物并阐明其化学生物学作用机制

• 批准号: 22K05341
• 负责人: 竹内 倫文
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Microbial Chemistry Research Foundation
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05341/
• 关键词: エネルギー代謝; 化学生物学; 天然物; 放線菌; 阻害剤; 作用機序解析; 生理活性物質の探索; 構造最適化

がんは，様々な遺伝子変異の蓄積によって解糖系やグルタミン代謝などのエネルギー代謝経路を変化させて生存・増殖を有利にする．したがって，がんの代謝を阻害する化合物は，がん特有の代謝経路を利用した抗がん剤の候補として期待される．本研究ではグルタミン代謝補償試験を用い，グルタミンの代謝に影響を与えうる化合物を放線菌の培養液から探索した．グルタミン代謝補償試験はグルタミンまたはジメチルケトグルタル酸 (DMKG) を含む培地で培養した細胞に対する薬剤感受性を評価するものである．グルタミンはケトグルタル酸 (KG) に代謝されクエン酸回路に導入される．DMKG は KG に代謝されグルタミン代謝を補償する．したがって，前者の培地選択的に毒性を示す化合物はグルタミン代謝に影響を及ぼすことが期待される．本探索から得られた放線菌の培養液を，グルタミン代謝補償活性を指標に各種クロマトグラフィーで精製し，新規アシルジペプチドmicromonosporamide Aを得た．Micromonosporamide Aの誘導体を合成するに当たり，効率的なβヒドロキシαアミノ酸の合成法を探索した．その結果，高立体選択的 (ee >98%, dr 99:1) で高収率 (95%) なダイレクト型触媒的不斉アルドール反応を見出すことができた．

In contrast, the accumulation of genetic diversity in the sugar system, metabolism, and metabolic pathways is beneficial to survival and reproduction. Metabolism-blocking compounds are expected to be used in specific metabolic pathways. In this study, we explored the effects of compound on metabolism of bacteria by metabolic compensation test. The metabolic compensation test was carried out in vitro to evaluate the sensitivity of cells cultured with DMKG. The metabolic pathway of DMAG is introduced into the metabolic pathway of DMAG. The toxicity of the former is shown in the metabolic effects and expectations of the latter. This paper aims to explore the synthesis of micromonosporamide A and its inducer, as well as the efficient synthesis of β-nitrogen-containing acid. As a result, high stereoselectivity (ee > 98%, dr 99:1), high yield (95%), and high selectivity of the catalyst were found.

项目成果

微生物化学研究所

微生物化学实验室

グルタミン依存的な細胞増殖抑制活性を示すマイクロモノスポラミドA： 単離・構造決定及び合成

具有谷氨酰胺依赖性细胞增殖抑制活性的小单孢酰胺 A：分离、结构测定和合成

• 发表时间: 2022
• 作者: Myobatake Yusuke;Kamisuki Shinji;Tsukuda Senko;Higashi Tsunehito;Chinen Takumi;Takemoto Kenji;Hachisuka Masami;Suzuki Yuka;Takei Maya;Tsurukawa Yukine;Maekawa Hiroaki;Takeuchi Toshifumi;Matsunaga Tomoko M.;Sahara Hiroeki;Usui Takeo;Matsunaga Sachihiro;Sug;竹内 倫文，村松 秀行，波多野 和樹，久保田 由美子，澤 竜一，五十嵐 雅之
• 通讯作者: 竹内 倫文，村松 秀行，波多野 和樹，久保田 由美子，澤 竜一，五十嵐 雅之