細胞死を制御する天然有機化合物の化学生物学的解析

控制细胞死亡的天然有机化合物的化学生物学分析

基本信息

批准号：
14703038
负责人：
掛谷秀昭
金额：
$ 18.3万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

興味深い生理活性を示す天然有機化合物には、重要な細胞内標的タンパク質が存在し、その解明が新しい化学と生物学の局面を開くことが多い。そこで、昨年度に引き続き、1、アポトーシス誘導剤サイトトリエニンAに関する化学生物学的研究、2、デスレセプター依存性細胞死抑制剤ECH, RKTS-33&34に関する化学生物学的研究、3、アポトーシス誘導剤ETBに関する化学生物学的研究を行った。1、腫瘍血管新生においては、血管内皮増殖因子(VEGF)をはじめとして様々な血管新生促進因子が低酸素状態に応答して分泌される。ヒト乳癌細胞株MCF-7を用いた系で、サイトトリエニンAが、低酸素状態によって誘導されるVEGFの分泌を有意に抑制するとともに、転写因子HIF-1αの発現をタンパク質レベルで抑制することを明らかにした。2、デスレセプター依存性細胞死抑制剤ECH, RKTS-33&34が免疫担当細胞の1つである細胞障害性T細胞(CTL)の殺細胞機構を検討するための有用な生化学試薬となりうることを明らかにした。3、糸状菌が生産するエポラクタエン(Epo)をリード化合物として詳細な構造活性相関研究を行った結果、より有効な化合物ETB (epolactaene tertiary butylester)を開発することに成功した。さらに、ETB/Epoの細胞内分子標的をプロテオミクス的手法により探索した結果、Epo/ETBの結合タンパク質の1つとして分子シャペロンHsp60を同定した。

表现出有趣生理活性的天然有机化合物包括重要的细胞内靶蛋白，并且阐明这些物质通常会开辟新的化学和生物学方面。因此，在去年之后，我们进行了1。关于凋亡诱导蛋白胞霉素A的化学生物学研究，2。关于死亡受体依赖性细胞死亡抑制剂ECH，RKTS-33和34和3的化学生物学研究，以及3。关于细胞凋亡诱导者Etb的化学生物学研究。 1。在肿瘤血管生成中，响应缺氧的各种促血管生成因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）。在使用人类乳腺癌细胞系MCF-7的系统中，我们已经表明，细胞环肽A显着抑制了缺氧诱导的VEGF的分泌，并抑制了在蛋白质水平上转录因子HIF-1α的表达。 2。我们已经透露，死亡受体依赖性抑制剂ECH，RKTS-33＆34，可以是研究细胞毒性T细胞（CTL）的细胞杀死机制，是免疫反应性细胞之一。 3。在使用丝状真菌作为铅化合物产生的表色二烯（EPO）进行详细的结构 - 活性关系研究之后，我们成功地开发了一种更有效的化合物ETB（epolactaene tertiare Butylester）。此外，我们通过蛋白质组学方法搜索了ETB/EPO的细胞内分子靶标，并将分子伴侣HSP60鉴定为EPO/ETB的结合蛋白之一。