抗腫瘍性抗生物質アポトリジンの合成及び化学生物学的研究

抗肿瘤抗生素阿泊托利定的合成及化学生物学研究

• 批准号: 04F04115
• 负责人: 戸嶋 一敦
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04F04115/
• 关键词: アポトリジン; 抗生物質; 全合成; アポトーシス; 癌; 保護基; ベンジル基; 光脱保護; アルドール反応

アポトリジン(1)は、新規20員環マクロリド抗生物質であり、アデノウイルス癌遺伝子形質転換細胞に対してのみ特異的にアポトーシスを誘導する新物質である。さらに、米国国立ガン研究所(NCI)によるスクリーニングの結果において、1は、37000の抗生物質の中で、上位0.1%に入る癌細胞に対する特異性を持っていることが報告されている。また、構造的特徴としては、ジエン、トリエン構造を含む20員環マクロラクトン部分、6員環ヘミアセタール構造を含む側鎖部分、および3つの糖が配糖化された複雑な高次構造を有している。本年度の研究において、この複雑かつ有用なアポトリジン(1)の独自の新しい経路による全合成を検討した。その結果、アポトリジンのC17-C28に相当する鍵合成中間体の合成研究において、有機合成化学で広く用いられている保護基であるベンジル基の新たな脱保護法を見出した。ベンジル基は、通常、水素添加により脱保護されることが知られている。しかし、本研究において、ベンジル基が、アセトニトリル中、2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ)の存在下、365nmの光を照射することで、速やかに脱保護され、対応するアルコールを高収率で与えることを見出した。さらに、本脱保護法において、上記の3つの要素、アセトニトリル、DDQおよび光照射が必要不可欠な要素であることが確認された。また、p-メトキシベンジル基も同様に、脱保護されることを見出すと同時に、ベンジル基とp-メトキシベンジル基の両方を有する基質において、DDQのみでは、p-メトキシベンジル基が選択的に脱保護され、光を照射すると、両方の保護基が脱保護される基質選択的な脱保護法を開発した。本脱保護法は、アポトリジンの合成研究のみならず、多くの合成研究に広く用いられることが期待される新手法である。

は ア ポ ト リ ジ ン (1), new rules 20 member ring マ ク ロ リ ド antibiotic substances で あ り, ア デ ノ ウ イ ル ス carcinoma heritage 伝 child form quality planning in cell に し seaborne て の み specific に ア ポ ト ー シ ス を induced す る new material で あ る. さ ら に, U.S. national ガ ン institute (NCI) に よ る ス ク リ ー ニ ン グ の results に お い は て, 1, 37000 の antibiotic substances の で, upper 0.1% に into る cancer cells に す seaborne る specificity を hold っ て い る こ と が report さ れ て い る. ま た, structure of 徴 と し て は, ジ エ ン, ト リ エ を ン structure containing む 20 member ring マ ク ロ ラ ク ト ン part, 6 member ring ヘ ミ ア セ タ ー を ル structure containing む side lock parts, お よ び 3 つ の sugar が with saccharifying さ れ た complex 雑 な high times tectonic を し て い る. This annual の study に お い て, こ の complex 雑 か つ useful な ア ポ ト リ ジ ン の の alone (1) the new し い 経 road に よ る fully synthetic を beg し 検 た. そ の results, ア ポ ト リ ジ ン の C17 - C28 に quite す る key intermediates の synthesis に お い て, organic synthetic chemistry で hiroo く with い ら れ て い る protection base で あ る ベ ン ジ ル の new た な protection を shows off し た. Youdaoplaceholder0 ジ ジ される based on られて, usually, hydroquinone addition によ deprotection される る とが know られて る る. し か し, this study に お い て, ベ ン ジ ル が, ア セ ト ニ ト リ ル, 2, 3 - dichloro - 5 or 6 - dicyano - p - benzoquinone (DDQ), 365 nm in the presence of の の を sunlight す る こ と で, speed や か に off protection さ れ, 応 seaborne す る ア ル コ ー ル を で 収 rate with high え る こ と を shows し た. さ ら に, this act に お い て, written の 3 つ の elements, ア セ ト ニ ト リ ル, DDQ お よ び light が necessary elements do not owe な で あ る こ と が confirm さ れ た. ま た, p - メ ト キ シ ベ ン ジ ル base も with others に, protect さ れ る こ と を shows す と に, at the same time ベ ン ジ ル base と p - メ ト キ シ ベ ン ジ ル base の を have struck party す る matrix に お い て, DDQ の み で は, p - メ ト キ シ ベ ン ジ ル base が sentaku に off protection さ を れ, light irradiation す る と, struck の off base が protect さ れ る matrix Select the な protection law of 択 development た. This law は, ア ポ ト リ ジ ン の synthesis の み な ら ず, multiple く の synthesis に hiroo く with い ら れ る こ と が expect さ れ る new gimmick で あ る.

项目成果

Synthetic studies on apoptolidin : synthesis of the C12-C28 fragment via highly stereoselective aldol reaction

凋亡素的合成研究：通过高度立体选择性羟醛反应合成 C12-C28 片段

• 发表时间: 2004
• 期刊: Tetrahedron Letters 45・48
• 作者: I.W.Hwang;T.K.Ahn;D.M.Ko;D.-Kim;T.Kamada;T.Nakamura;A.Tsuda;A.Osuka;M.A.Rahim;K.Abe
• 通讯作者: K.Abe