Regulation of anti-fungal immunity by adaptor protein 3BP2

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最近我々は、真菌免疫応答を誘導するC型レクチン受容体を介したサイトカインの産生にアダプター蛋白質3BP2が重要な役割を担う事を明らかにした。本研究ではそのメカニズムを明らかにする目的でプロテオーム解析を行い、3BP2と会合する標的分子の同定を計画している。今年度は予備実験として、既知の3BP2会合分子がC型レクチン受容体を介するシグナル伝達にどの様な影響を与えるのか解析した。これまでに我々は、293T細胞にC型レクチン受容体dectin-1およびCARD9を3BP2と共発現させると、カードランに反応してNF-κBの活性化が見られる実験系を構築している。この実験系において、3BP2に会合するVav1およびVav2のドミナントアクティブ変異体を共発現させるとNF-κBの活性化が増強され、Vav2およびVav3のドミナントネガティブ変異体を共発現させるとNF-κBの活性化は抑制された。また、3BP2の過剰発現により、Vav2のチロシンリン酸化が誘導されることを見出した。一方、3BP2と会合する報告は無いが、CARD9の活性化に重要な役割を果たすPKC deltaのドミナントアクティブ変異体を共発現させると、NF-κBの活性化が著しく増強された。しかし、PKC deltaのドミナントネガティブ変異体はNF-κBの活性化に影響を及ぼさなかった。以上より、3BP2はVav2を介してCARD9を活性化し、NF-κBの活性化を調節すると考えられた。Vav2の活性化にはチロシンリン酸化が必要と考えられている。3BP2は未同定のチロシンキナーゼを活性化し、Vav2のチロシンリン酸化を促進する可能性が示唆された。現在、3BP2により活性化されるチロシンキナーゼの同定を進めている。