タンパク質分解機構GOMEDの分子機構および神経変性疾患の病態メカニズムの解明

阐明蛋白质降解机制GOMED的分子机制及神经退行性疾病的病理机制

• 批准号: 22K06909
• 负责人: 山口 啓史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06909/
• 关键词: オートファジー; タンパク分解; 神経変性; ゴルジ体

Golgi-membrane-associated degradation pathway (GOMED)は、ゴルジ体から細胞外や細胞膜に輸送されるタンパク質の運搬が障害されたときに、行き場を失ったタンパク質が分解される機構であり、生理的に重要な役割を担っている。申請者は、このGOMED実行分子として、Wipi3の同定に成功した。さらに、Wipi3欠損マウスは、鉄沈着を伴う神経変性疾患を示すことを見出したが、ヒトにおいてもWipi3遺伝子変異によって鉄沈着を伴う神経変性疾患を発症する。このことから、GOMEDが生体内において重要な生理的機能を有していることを示している。これまでに、(1) Wipi3がGOMED誘導時に脱リン酸化制御を受けること、（2）Wipi3リン酸化ミミック、脱リン酸化ミミック体をWipi3欠損細胞に導入した結果、Wipi3リン酸化ミミックでは、GOMEDの誘導が回復されなかったが、Wipi3脱リン酸化ミミックでは、GOEMDの誘導が回復された。これらの結果から、この脱リン酸化がGOMED実行に必要であることを見出した。また、(3) このWipi3脱リン酸化に関与する脱リン酸化酵素を同定することができた。さらに、(4) この脱リン酸化酵素を欠損すると、GOMED誘導が抑制され、また、この脱リン酸化酵素とWipi3との相互作用も確認できた。このことから、この脱リン酸化酵素によるWipi3の脱リン酸化制御がGOMED誘導に必須であることが分かった。

Golgi-membrane-associated degradation pathway (GOMED) は、ゴルジ Body から Extracellular や Cell membrane に Transport されるタンパク Quality の Transport が Barrier されたときに、行き fieldを Lossったタンパク性が decomposition されるMechanism であり、physiological important なservice cut を聣ている. The applicant is a successful candidate, and the GOMED official is a successful candidate.さらに、Wipi3无码マウスは、鄄综合を合う神経変性性 Disease を见すことを见出したが.このことから、GOMED が生内においてimportant physiological functions していることをshow している.これまでに、(1) When Wipi3 is induced by GOMED, the removal of にリンックを is controlled by the introduction of Wipi3 into damaged cells. Result, Wipi3 リン acidified ミミックでは, GOMED's induced がreply されなかったが, Wipi3 denaturation ミミックでは, GOEMD のinduced がrepair された.これらのRESULTS から、この出リン acidification がGOMED実行に必であることを见出した.また, (3) このWipi3 de-リン acidification enzyme and する de-リン acidification enzyme を are determined together.さらに, (4) このDesulanoic acidifying enzyme を lack of すると, GOMED induction がinhibition され, また, このリンacidifying enzyme とWipi3 and とのinteraction もConfirmed できた. The このことから, the このDe-リン acidifying enzyme によるWipi3 の-De-リン acidifying control がGOMED-induced に must be divided into であることがかった.

项目成果

Inhibition of Insulin Secretion Induces Golgi Morphological Changes

抑制胰岛素分泌引起高尔基体形态变化

• DOI: 10.14789/jmj.jmj22-0040-oa
• 发表时间: 2023
• 期刊: Juntendo Medical Journal
• 作者: IWAMOTO TATSUYA;SHIMIZU SHIGEOMI;TAJIMA-SAKURAI HAJIME;YAMAGUCHI HIROFUMI;NISHIDA YUYA;ARAKAWA SATOKO;WATADA HIROTAKA
• 通讯作者: WATADA HIROTAKA

新規オートファジーGOMEDの発見とその生理機能解析

新型自噬GOMED的发现及其生理功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 荒川聡子;山口啓史;清水重臣
• 通讯作者: 清水重臣