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酸化的ストレスによる細胞死と消化管がん抑制機構におけるMUTYHの働き

MUTYH在氧化应激引起的细胞死亡中的作用及胃肠道癌症抑制机制

基本信息

批准号：
18013038
负责人：
中別府雄作
金额：
$ 8.19万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

自然突然変異の主要な原因の1つである酸化塩基8-オキソグアニンがゲノムDNAに蓄積すると複製に伴い鋳型DNA鎖中の8-オキソクアニンに対してシンとアデニンが同程度に取り込まれる。我々は,核あるいはミトコンドリアゲノムDNA中に一定量の8-オキソグアニン:アデニン対合が蓄積するとアデニンDNAグリコシラーセ活性を有するMUTYHが開始する塩基除去修復の過程デゲノム中にDNA一本鎖切断が蓄積し、結果として以下の異なる2つの経路で細胞死誘発されることを明らかにした。核ゲノムに8-オキソグアニン:アデニン対合が蓄積するとMUTYHにより開始される塩基除去修復の過程で蓄積したDNA一本鎖切断はポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)により認識され、その結果活性化されたPARPに依存してApoptosis-inducing factorの核移行を伴う細胞死が誘発された。一方、ミトコンドリアゲノムに8-オキソグアニン:アデニン対合蓄積するとMUTYHに依存してミトコンドリアDNAが分解された。ミトコンドリアDNAの枯渇はミトコンドリア機能異常、すなわちATPの枯渇を引き起こし、ミトコンドリア膜の透過性の上昇をきたした。その結果、ミトコンドリアCaイオンが細胞質へ流出し、Ca依存性プロアーゼのカルパインの活性化に依存した細胞死誘発された。MUTYH欠損マウスでは自然および酸化ストレス誘導性の突然変異率ともに野生型より顕著に上昇しており、さらに消化管腫瘍も多発することを明らかにした。また、APC遺伝子変異陰性の家族性大腸腺腫症家系におけるMUTYH変異のスクリrニングを行い、一例の家系においてMUTYHの磯能喪矢を引き起す劣性変異を国内で始めて同定した。以上より、酸化ストレス下でゲノムDNAに蓄積した8-オキソグアニン:アデニン対合は突然変異を高頻度に生じるだけでなく,細胞死を誘発することが明らかになった.MUTYHは8-オキソグアニン:アデニン対合の蓄積を感知して細胞死のプログラムを起動させることでこのような突然変異を引き起こしやすい細胞を生体内から排除し、結果として発がんおよびがんの進展を抑制することが明らかになった。

One of the main causes of sudden changes in nature is the accumulation of DNA in the 8-position position of the 8-position of the 8-position of the 8- We found that a certain amount of 8-mer DNA in the nucleus was involved in the process of DNA deletion and repair, and the results were as follows: 2-mer DNA was involved in the process of cell death induction. The 8-OCX-Adenine coordination in the nuclear core accumulates and MUTYH begins to accumulate during the process of radical removal and repair. The cleavage of a DNA lock is recognized by ADP-ribose (PARP), and the resulting activation of PARP is dependent on the Apoptosis-inducing factor and nuclear migration is accompanied by cell death. A party, a group of people, an 8-point solution: a group of people, a group of people. The temperature of DNA is abnormal, the temperature of ATP is abnormal, and the permeability of DNA is increased. As a result, Ca-dependent cytosol efflux, Ca-dependent cytosol activation, and cell death induction were observed. Mutyh deficiency is caused by the sudden change in the rate of natural and induced acidification, and by the increase in the rate of digestive tract swelling. A family with familial colorectal adenomas that are negative for APC gene mutation has been identified for Mutyh gene mutation in one family. In the above case, the DNA accumulation is 8-fold and the mutation occurs with high frequency and the cell death is induced.MUTYH is 8-fold and the mutation is 8-fold and the mutation is detected and the cell death is initiated. The mutation occurs with high frequency and the cell death is inhibited.