エンハンサー領域に着目した肺がんpan-negative症例の統合オミックス解析

关注增强子区域的全阴性肺癌病例的综合组学分析

• 批准号: 22K07180
• 负责人: 浅田 健
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07180/
• 关键词: 肺がん; 創薬ターゲット; マルチオミックス解析; ゲノム・エピゲノム

本研究においてゲノム解析（WES, WGS）、エピゲノム解析(ChIP-seq, DNA methylation)、トランスクリプトーム解析を含めた統合的なマルチオミックス解析を行っている。本研究ではがんのドライバー変異が見つかっていない肺がん症例（pan-negative肺がん症例と定義する）に注目して、研究を推進している。pan-negative肺がん症例に対して、まず最初にRegulatory elements、特にpromoter領域とenhancer領域に注目して変異解析（hotspot解析）、構造多型解析、mutational signature解析を行った。Promoter領域ではカルシウムシグナルに関わる遺伝子にhotspot変異が同定された。一方でenhancer領域に注目した解析ではアジア人の膀胱がんで見出されているADGRG6遺伝子のエンハンサー領域にて、既報と同じ変異が肺がんpan-negative症例でも見出された。膀胱がんだけでなく肺がんでもADGRG6が癌化に関与する可能性が示唆された。統合的マルチオミックス解析からNotch signalに関わるco-transcriptional factor近傍のエンハンサー活性の低下と遺伝子発現の低下を見出した。またエンハンサー活性の低下とゲノム変異の関連性が示唆された。我々が同定した上記co-transcriptional factorによって遺伝子発現が制御される遺伝子を相関解析から抽出し、肺がん正常検体との間で遺伝子発現を比較検討したところ、pan-negative症例との間で解析した15遺伝子全てで有意な発現上昇が明らかとなった。またそのうちの4つの遺伝子と予後との関連性明らかにした。現在はこれら4遺伝子が創薬ターゲットになる可能性があると考えており、引き続き詳細な解析を続けている。

在这项研究中，我们进行了综合的多摩变分析，包括基因组分析（WES，WGS），表观基因组分析（CHIP-SEQ，DNA甲基化）和转录组分析。这项研究的重点是未发现癌症驱动突变的肺癌病例（定义为泛阴性肺癌病例）。对于泛阴性肺癌病例，首先进行了突变分析（热点分析），结构多态性分析和突变签名分析，重点是调节元素，尤其是启动子和增强子区域。在参与启动子区域钙信号的基因中鉴定了热点突变。另一方面，针对增强子区域的分析显示，在泛阴性肺癌的情况下，在亚洲膀胱癌中发现的ADGRG6基因的增强子区域相同的突变。有人提出，ADGRG6可能参与肺癌和膀胱癌中的癌症。综合多媒体分析显示，增强子活性的降低和与Notch信号相关的共转录因子附近的基因表达降低。它还表明，增强子活性和基因组突变减少之间的关联。从相关分析中提取了基因表达受到上述共转录因子调节的基因，并将基因表达与正常的肺癌标本进行了比较，并且发现在与泛阴性病例分析的所有15个基因中，表达均显着增加。这些基因中的四个与预后之间的关联也得到了阐明。我们认为，这四个基因可能成为药物发现靶标，并且我们正在继续进行详细的分析。

项目成果

肺がんPan-negative症例のゲノム・エピゲノム・トランスクリプトーム情報を含めたマルチオミックス解析

多组学分析，包括全阴性肺癌病例的基因组、表观基因组和转录组信息

• 发表时间: 2022
• 作者: 浅田健;新海典夫;金子修三;高澤建;浜本隆二
• 通讯作者: 浜本隆二

Multi-omics analysis using machine learning and implication for cancer studies

使用机器学习进行多组学分析及其对癌症研究的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Ken Asada;Syuzo Kaneko;Ken Takasawa;Kouya Shiraishi;Hidehito Horinouchi;Yukihide Yoshida;Masami Mukai;Norio Shinkai;Yasushi Yatabe;Takashi Kohno;Ryuji Hamamoto
• 通讯作者: Ryuji Hamamoto

Cancer-related super-enhancer evaluation system using TFs and gene expression data from public ChIP-seq and RNA-seq data

使用来自公共 ChIP-seq 和 RNA-seq 数据的 TF 和基因表达数据的癌症相关超级增强子评估系统

• 发表时间: 2022
• 作者: Norio Shinkai;Syuzo Kaneko;Ken Asada;Ken Takasawa;Masaaki Komatus;Ryuji Hamamoto
• 通讯作者: Ryuji Hamamoto

公共ChIP-seqデータセットによるoncogenic TF解析情報を用いたスーパーエンハンサー評価システムの構築

使用公共 ChIP-seq 数据集中的致癌 TF 分析信息构建超级增强子评估系统

• 发表时间: 2022
• 作者: 新海典夫;金子修三;浅田健;高澤建;小松正明;浜本隆二
• 通讯作者: 浜本隆二