エンハンサー領域に着目した肺がんpan-negative症例の統合オミックス解析

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本研究においてゲノム解析（WES, WGS）、エピゲノム解析(ChIP-seq, DNA methylation)、トランスクリプトーム解析を含めた統合的なマルチオミックス解析を行っている。本研究ではがんのドライバー変異が見つかっていない肺がん症例（pan-negative肺がん症例と定義する）に注目して、研究を推進している。pan-negative肺がん症例に対して、まず最初にRegulatory elements、特にpromoter領域とenhancer領域に注目して変異解析（hotspot解析）、構造多型解析、mutational signature解析を行った。Promoter領域ではカルシウムシグナルに関わる遺伝子にhotspot変異が同定された。一方でenhancer領域に注目した解析ではアジア人の膀胱がんで見出されているADGRG6遺伝子のエンハンサー領域にて、既報と同じ変異が肺がんpan-negative症例でも見出された。膀胱がんだけでなく肺がんでもADGRG6が癌化に関与する可能性が示唆された。統合的マルチオミックス解析からNotch signalに関わるco-transcriptional factor近傍のエンハンサー活性の低下と遺伝子発現の低下を見出した。またエンハンサー活性の低下とゲノム変異の関連性が示唆された。我々が同定した上記co-transcriptional factorによって遺伝子発現が制御される遺伝子を相関解析から抽出し、肺がん正常検体との間で遺伝子発現を比較検討したところ、pan-negative症例との間で解析した15遺伝子全てで有意な発現上昇が明らかとなった。またそのうちの4つの遺伝子と予後との関連性明らかにした。現在はこれら4遺伝子が創薬ターゲットになる可能性があると考えており、引き続き詳細な解析を続けている。