肝臓におけるタンパク質フコシル化異常による疾患発症機構の解明

阐明肝脏蛋白质岩藻糖基化异常引起的疾病发病机制

• 批准号: 22K07181
• 负责人: 田端 祐子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07181/
• 关键词: N型糖鎖; フコシル化; FUCA1; 肝がん; 糖鎖

N型糖鎖の根元のGlcNAcに結合したフコースをコアフコースと呼ぶ。コアフコースの増加ががん化促進に寄与することや、コアフコースを除去するフコシダーゼをコードするFUCA1遺伝子に異常があるとフコシドーシスという希少疾患を発症することが知られている。我々のこれまでのがん抑制遺伝子p53の研究から、FUCA1遺伝子がp53の下流で働き、がん化を抑制することが明らかになっている。しかし、FUCA1がどのようなタンパク質のコアフコースを除去することでがん化やフコシドーシスを抑制するのかは未解明である。本研究では、FUCA1によってコアフコース除去を受けるタンパク質に着目して解析を行い、FUCA1機能喪失とがん・フコシドーシス発症の関連を解明する。フコシドーシス患者では肝臓の肥大が起こることが報告されており、FUCA1は肝肥大制御の一端を担う。また、肝がんではフコシル化が増強しており、がん化促進に寄与する。そこで、本研究では、FUCA1欠損マウスを用い、肝臓に着目して、がん・フコシドーシス発症時に異常なフコシル化が認められるタンパク質を同定する。FUCA1欠損マウスでは、35週齢までにフコシドーシスによる肝臓の肥大が起こるが、この際にフコシル化異常が認められるタンパク質を同定する。また、申請者らが確立した、肝細胞がん・肝内胆管がん・この両者の混合型のマウスモデルを用い、FUCA1欠損に伴ってフコシル化異常が認められるタンパク質を同定する。各疾患特異的なフコシル化タンパク質を同定すると同時に、網羅的な遺伝子発現解析を行う。得られた結果を統合的に解析することで、肝臓におけるタンパク質フコシル化異常による疾患発症機構が解明される。

N-type sugar lock root element GlcNAc is combined with a small amount of sugar. The increase in the number of patients is related to the increase in the number of patients. The study on the inhibition of p53 gene expression by FUCA1 gene expression in the downstream of p53 gene expression and the inhibition of p53 gene expression by FUCA1 gene expression in the downstream of p53 gene expression. The first step is to eliminate the quality of the product and to suppress it. This study aims to clarify the relationship between FUCA1 loss of function and FUCA1 disease by analyzing the quality of FUCA1. The patients with liver hypertrophy were reported to be at one end of liver hypertrophy control. The purpose of this article is to promote the development of science and technology. In this study, FUCA1 was found to be deficient in its use, abnormal in its development, and stable in its quality. FUCA1 is deficient in liver hypertrophy at week 35, and the liver hypertrophy at week 35 is abnormal at this time. For example, the applicant may be identified, the hepatocyte may be identified, the intrahepatic bile duct may be identified, and the FUCA1 may be identified. The quality of each disease-specific gene is determined simultaneously and the gene discovery analysis of the gene is carried out. The results of the analysis are summarized as follows: