肝臓におけるタンパク質フコシル化異常による疾患発症機構の解明

阐明肝脏蛋白质岩藻糖基化异常引起的疾病发病机制

• 批准号: 22K07181
• 负责人: 田端 祐子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07181/
• 关键词: N型糖鎖; フコシル化; FUCA1; 肝がん; 糖鎖

N型糖鎖の根元のGlcNAcに結合したフコースをコアフコースと呼ぶ。コアフコースの増加ががん化促進に寄与することや、コアフコースを除去するフコシダーゼをコードするFUCA1遺伝子に異常があるとフコシドーシスという希少疾患を発症することが知られている。我々のこれまでのがん抑制遺伝子p53の研究から、FUCA1遺伝子がp53の下流で働き、がん化を抑制することが明らかになっている。しかし、FUCA1がどのようなタンパク質のコアフコースを除去することでがん化やフコシドーシスを抑制するのかは未解明である。本研究では、FUCA1によってコアフコース除去を受けるタンパク質に着目して解析を行い、FUCA1機能喪失とがん・フコシドーシス発症の関連を解明する。フコシドーシス患者では肝臓の肥大が起こることが報告されており、FUCA1は肝肥大制御の一端を担う。また、肝がんではフコシル化が増強しており、がん化促進に寄与する。そこで、本研究では、FUCA1欠損マウスを用い、肝臓に着目して、がん・フコシドーシス発症時に異常なフコシル化が認められるタンパク質を同定する。FUCA1欠損マウスでは、35週齢までにフコシドーシスによる肝臓の肥大が起こるが、この際にフコシル化異常が認められるタンパク質を同定する。また、申請者らが確立した、肝細胞がん・肝内胆管がん・この両者の混合型のマウスモデルを用い、FUCA1欠損に伴ってフコシル化異常が認められるタンパク質を同定する。各疾患特異的なフコシル化タンパク質を同定すると同時に、網羅的な遺伝子発現解析を行う。得られた結果を統合的に解析することで、肝臓におけるタンパク質フコシル化異常による疾患発症機構が解明される。

在N型糖链根上与GlcNAC结合的岩藻糖称为核心岩藻糖。众所周知，核心岩藻糖的增加有助于促进癌症，并且编码去除核心岩藻糖的fuca1基因的异常会导致一种称为造物病的罕见疾病。我们先前关于抑制癌症基因p53的研究表明，FUCA1基因作用于p53的下游并抑制癌症的发展。但是，目前尚不清楚哪种蛋白质Fuca1除去抑制癌症和构造性的核心岩藻糖。在这项研究中，我们专注于通过FUCA1去除核心岩藻糖的蛋白质，我们将阐明Fuca1功能的丧失与癌症的发作与脉藻切氏菌病之间的关系。据报道，肝脏肥大发生在造型性病患者中，Fuca1在控制肝肥大中起着作用。此外，肝癌中的岩藻糖基化增强了，这有助于促进癌症。因此，在这项研究中，我们使用FUCA1缺陷型小鼠来鉴定癌症和造物病时表现出异常的构成蛋白质，重点是肝脏。缺乏Fuca1的小鼠由于造物病而导致肝肥大，由于造物病为35周龄，并且目前鉴定出异常的构成蛋白质。此外，我们将使用由申请人建立的肝细胞癌，肝内胆管癌和两者的混合小鼠模型，以鉴定由于FUCA1缺乏引起的异常葡萄糖基化的蛋白质。鉴定了每种疾病特异性的岩藻糖基化蛋白，并进行了全面的基因表达分析。通过对获得的结果的整合分析，可以阐明肝脏中异常蛋白岩藻糖基化引起的疾病发育机制。