上皮化誘導・DNA修復抑制性短鎖RNAと細胞運命制御による難治性癌治療法の創出

がんの転移・浸潤、化学療法耐性、幹細胞特性に関与する上皮間葉転換における創薬標的の探索を進めている。中でも上皮化誘導、脂肪分化誘導、NUMB遺伝子、代謝標的に注目をして研究を進めている。2022年4月に遺伝子組換え実験室が整備され、EMT/MET dual reporter上で、shP1のMET様効果を確認、doxycycline tamoxifenによる遺伝子発現誘導系が働くことを確認した。細胞周期への上皮化、脂肪分化誘導が及ぼす影響を調べるためlentivirus fucci reporterを各種間葉系がん細胞に導入した。脂肪分化誘導による効果の検証を進め、間葉系乳癌細胞株では、上皮化誘導shRNAによるMETは、rosiglitazoneによる脂肪分化誘導 (CD36発現、BODIPY取込能)を抑えることが判明した。癌幹細胞モデルにおける、EMT前後、Ras遺伝子の有無、2D vs 3D培養条件下でのRNAシークエンスのデータを取得し、京大時代に取得したメタボロームデータと合わせて解析を進め、間葉系細胞ではグルタチオンの蓄積があることを見出した。また癌幹細胞様細胞である、HMLER間葉細胞 (Ras間葉細胞) の3D培養特異的な代謝物を同定した。ソルビトール経路の代謝亢進を間葉細胞で認めたため、Ras間葉細胞に対する効果を期待して、エパルレスタットによアルドースリダクターゼ (AKR1B1) 阻害実験を行なった。既報に反して、EMTや増殖に対する効果は見られなかった。興味深いことに、間葉細胞より上皮細胞に対する増殖抑制効果が認められ、shP1・shH1による上皮化誘導と合成致死効果が得られる可能性がある。

がんの転移・浸潤、化学療法耐性、幹細胞特性に関与する上皮間葉転換における創薬標的の探索を進めている。中でも上皮化誘導、脂肪分化誘導、NUMB遺伝子、代謝標的に注目をして研究を進めている。2022年4月に遺伝子組換え実験室が整備され、EMT/MET dual reporter上で、shP1のMET様効果を確認、doxycycline tamoxifenによる遺伝子発現誘導系が働くことを確認した。細胞周期への上皮化、脂肪分化誘導が及ぼす影響を調べるためlentivirus fucci reporterを各種間葉系がん細胞に導入した。脂肪分化誘導による効果の検証を進め、間葉系乳癌細胞株では、上皮化誘導shRNAによるMETは、rosiglitazoneによる脂肪分化誘導 (CD36発現、BODIPY取込能)を抑えることが判明した。癌幹細胞モデルにおける、EMT前後、Ras遺伝子の有無、2D vs 3D培養条件下でのRNAシークエンスのデータを取得し、京大時代に取得したメタボロームデータと合わせて解析を進め、間葉系細胞ではグルタチオンの蓄積があることを見出した。また癌幹細胞様細胞である、HMLER間葉細胞 (Ras間葉細胞) の3D培養特異的な代謝物を同定した。ソルビトール経路の代謝亢進を間葉細胞で認めたため、Ras間葉細胞に対する効果を期待して、エパルレスタットによアルドースリダクターゼ (AKR1B1) 阻害実験を行なった。既報に反して、EMTや増殖に対する効果は見られなかった。興味深いことに、間葉細胞より上皮細胞に対する増殖抑制効果が認められ、shP1・shH1による上皮化誘導と合成致死効果が得られる可能性がある。