内因性カンナビノイド2-AGが自閉スペクトラム症に及ぼす影響についての基礎的検討

自閉スペクトラム症（ASD）は社会性の欠如、常同行動、固執性を主症状とし、てんかん発作、不安障害などを副症状とする発達障害であるが、その原因は未だに不明である。内因性カンナビノイドはASDに関与することが示唆されているが、どのようなメカニズムで関与しているのかは明らかとされていない。研究代表者は内因性カンナビノイド2-AGの合成酵素であるDGLα欠損マウスが自閉症様行動を示すことを先行研究で示してきた。本研究は次の３点を明らかにすることを目的として実施する。【目的１】 内因性カンナビノイド2-AGの合成酵素であるDGLαがどのようにASD様行動を引き起こすのか。また、2-AGを軸としてASDの発症仮説の統合が可能であるか、【目的２】 2-AG分解阻害剤が他のASDモデルマウスのASD様行動を緩和するか、【目的３】 内因性カンナビノイド量がASDではどのように規定されているのか。各目的に対して本年度に実施した実験と結果は次の通り。【実験（目的）１】　AAVを用いてDGLα floxマウスのmPFCでCreを発現させ、ｍPFC特異的にDGLα欠損マウスを作成して行動解析を行った。その結果、ｍPFC特異的にDGLα欠損マウスでは社会性行動が低下することを明らかとした。【実験（目的）２】 ASDモデル系統であるBALBｃマウスに2-AG分解阻害剤を急性投与して行動解析を行った（B6Jマウスとの比較）。その結果、2-AG分解阻害剤の急性投与によってBALBｃマウスの社会性行動がB6Jマウスと同程度にまで亢進することを明らかとした。【実験（目的）３】 自閉症関連遺伝子データベースSFARIの中で特に重要と考えられる遺伝子を選定し、その遺伝子変動によってDGLα発現が調節を受けるかどうかの検討を開始した（公開されているデータをもとにした検討）。

自閉スペクトラム症（ASD）は社会性の欠如、常同行動、固執性を主症状とし、てんかん発作、不安障害などを副症状とする発達障害であるが、その原因は未だに不明である。内因性カンナビノイドはASDに関与することが示唆されているが、どのようなメカニズムで関与しているのかは明らかとされていない。研究代表者は内因性カンナビノイド2-AGの合成酵素であるDGLα欠損マウスが自閉症様行動を示すことを先行研究で示してきた。本研究は次の３点を明らかにすることを目的として実施する。【目的１】 内因性カンナビノイド2-AGの合成酵素であるDGLαがどのようにASD様行動を引き起こすのか。また、2-AGを軸としてASDの発症仮説の統合が可能であるか、【目的２】 2-AG分解阻害剤が他のASDモデルマウスのASD様行動を緩和するか、【目的３】 内因性カンナビノイド量がASDではどのように規定されているのか。各目的に対して本年度に実施した実験と結果は次の通り。【実験（目的）１】　AAVを用いてDGLα floxマウスのmPFCでCreを発現させ、ｍPFC特異的にDGLα欠損マウスを作成して行動解析を行った。その結果、ｍPFC特異的にDGLα欠損マウスでは社会性行動が低下することを明らかとした。【実験（目的）２】 ASDモデル系統であるBALBｃマウスに2-AG分解阻害剤を急性投与して行動解析を行った（B6Jマウスとの比較）。その結果、2-AG分解阻害剤の急性投与によってBALBｃマウスの社会性行動がB6Jマウスと同程度にまで亢進することを明らかとした。【実験（目的）３】 自閉症関連遺伝子データベースSFARIの中で特に重要と考えられる遺伝子を選定し、その遺伝子変動によってDGLα発現が調節を受けるかどうかの検討を開始した（公開されているデータをもとにした検討）。