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薬物依存の形成における内因性カンナビノイド系の役割の解明

阐明内源性大麻素系统在药物依赖形成中的作用

基本信息

批准号：
10J05681
负责人：
谷村あさみ
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J05681/
关键词：
薬物依存内因性カンナビノイド側坐核

项目摘要

1)内因性カンナビノイド受容体(CB1受容体)と2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)産生酵素であるジアシルグリセロールリパーゼα(DGLα)の遺伝子欠損マウスでは、側坐核の中型有棘ニューロン(MSニューロン)の興奮性シナプスにおいて、NR2Bサブユニットを含むNMDA受容体を介するシナプス応答が減弱していることが分かった。これらの実験結果は、CB1-KO,DGLα-KOでは機能的なNR2Bサブユニットを含むNMDA受容体が減少していることを示唆している。CB1-KO,DGLα-KOのNMDA受容体のサブユニット構成の変化を引き起こす原因として、両KOマウスのMSニューロンで活動性が変化している可能性を考え調べた。その結果、CB1-KOマウスでは強いシナプス入力に対して、ニューロンの発火が起こりやすくなっていることが分かった。以上の結果から、内因性カンナビノイドシグナルが消失している状態では、MSニューロンの活性化が起こりやすくなっており、その結果としてNMDA受容体のサブユニット構成が変化したことが考えられる。また、CB1-KO,DGLα-KOにみられたNR2Bサブユニットを含むNMDA受容体を介するシナプス応答の変化が、シナプス可塑性に影響するのかについて調べた。LTPを計測したところ、CB1-KO,DGLα-KOではLTPが障害されていることが分かった。DGLα-KOでモルヒネによる場所嗜好性テストを行ったところ、モルヒネの嗜好性が形成されないことが分かった。以上の結果より、CB1-KO,DGLα-KOでモルヒネの嗜好性が形成されないのは、両KOマウスのMSニューロン興奮性シナプスにおいて、機能的なNR2BサブユニットからなるNMDA受容体が減少することで、LTPが障害された結果による可能性が考えられる。本研究により、内因性カンナビノイドシグナルの欠損は、ニューロンの活動性の変化を引き起こし、機能的なNMDA受容体のサブユニット構成の発現に影響を与え、シナプス可塑性に異常を引き起こすことが明らかとなった。2)MGL-KOマウスでは、CB1受容体の感受性が低下していることがCB1受容体のアゴニストによる薬理学的実験によって分かった。MGL-KOマウスでは、2-AGの蓄積による持続的なCB1受容体の活性化により、CB1受容体のダウンレギュレーションが起きていることが考えられる。一方で、抑制性シナプスにおけるオピオイド受容体を介するシナプス可塑性について薬理学的方法で調べた。その結果、アゴニストによるオピオイド受容体の活性化による抑制性シナプス応答の減弱は、MGL-KOマウスでより強く起きる事が分かった。先行研究において、オピオイド受容体とCB1受容体の相互関係について、生化学的、形態学的に調べられており、CB1受容体の活性化は、オピオイド受容体の活性化を促進することが推測されている。電気生理学的解析により、MGL-KOマウスにおいて、オピオイド受容体の活性化によって引き起こされるシナプス応答の減弱が増強されていることを明らかとし、シナプスレベルでのオピオイド受容体とCB1受容体との相互関係を明らかにすることができた。

1)The genetic loss of the endogenous Kanaviron receptor (CB1 receptor) and the 2-Alaraviron Glucosyl (2-AG)-producing enzyme, Jakoviron Glucosyl Glucosyl The result is that CB1-KO,DGLα-KO, NR2B and NMDA receptors are reduced. The reasons for the change in the structure of the NMDA receptor of CB1-KO,DGLα-KO and the possibility of the change in the activity of the NMDA receptor of CB1-KO,DGLα-KO were investigated. As a result, CB1-KO has a strong impact on the environment, and it has a strong impact on the environment. As a result of the above, the intrinsic condition of the NMDA receptor disappears, and the activation of the MS receptor begins. The NMDA receptor is involved in the transformation and plasticity of NR2B, CB1-KO,DGLα-KO. LTP is measured by CB1-KO,DGLα-KO and LTP is measured by CB1-KO. DGLα-KO The above results show that CB1-KO,DGLα-KO can reduce NMDA receptor activity, and LTP can inhibit NMDA receptor activity. This study aims to investigate the effects of intrinsic and intrinsic factors on the development of NMDA receptor structure, such as the initiation of loss, the activation of NMDA receptor and the initiation of plasticity abnormality. 2)MGL-KO receptor sensitivity is lower than CB1 receptor sensitivity. MGL-KO receptor activation, 2-AG accumulation, CB1 receptor activation, CB1 receptor activation, 2-AG accumulation, CB1 receptor activation, CB1 receptor activation, CB1 receptor A method of regulating the plasticity of inhibitory substances in the medium of receptors As a result, the activity of the receptor is inhibited, and the MGL-KO activity is enhanced. The relationship between CB1 receptor and CB1 receptor was studied in advance, and it was speculated that the activation of CB1 receptor was promoted by biochemical and morphological regulation. The analysis of electrophysiology shows that the relationship between MGL-KO receptor and CB1 receptor is obvious.