食道扁平上皮癌がん幹細胞における免疫逃避機構の解明

阐明食管鳞癌干细胞的免疫逃逸机制

• 批准号: 22K08000
• 负责人: 夏井坂 光輝
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08000/
• 关键词: 癌幹細胞; 食道扁平上皮癌; 免疫チェックポイント阻害剤

本邦においてもESCCに対して免疫チェックポイント阻害剤（nivolumab、pembrolizumab）が臨床の現場で使用可能となった。我々はこれまでの豊富なESCCに関する実験データ（DNAマイクロアレイ）、ESCC癌幹細胞のサンプルを用いて解析を行ったところ、CD24low/CD44high癌幹細胞においてPD-L1、PD-L2の発現が有意に増加していることを確認した。さらに、FGFR/Erk経路阻害剤（trametinib）により一部のCD24low/CD44high癌幹細胞は減少し、治療抵抗性は回復するが、残存したCD24low/CD44high癌幹細胞ではPD-L1、PD-L2の発現が有意に増加していた。FGFR/Erk経路阻害剤であるtrametinibと抗PD-1抗体の併用療法がESCC癌幹細胞を標的とした有効な新規治療法となり得る可能性が期待される。本研究はESCC癌幹細胞におけるPD-L1、PD-L2の発現調節機構の解明、免疫チェックポイント阻害剤の効果を3次元培養、オーガノイド、マウス発癌モデルを用いて詳細に検証することを目的に遂行される。さらに、免疫チェックポイント阻害剤とFGFR/Erk経路阻害剤の併用療法の可能性をマウス発癌モデルにより検証する令和4年度は複数のESCC細胞株（TE8、TE11、HCE4、T-TeRAS）を用いてオーガノイドを作成した。オーガノイドからCD24low/CD44high癌幹細胞と非癌幹細胞をセルソーターにより分離し、PD-L1、PD-L2の発現を確認したところ、CD24low/CD44high癌幹細胞においてPD-L1及びPD-L2の発現は有意に上昇していた。EMTを促進するTGF-β1、FGF2により処理した細胞ではCD24low/CD44high癌幹細胞が増加し、同実験系においてもPD-L1、PD-L2の発現が有意に増加した。ただ、TGF-β阻害剤の短期間の処理（48時間）ではCD24low/CD44high癌幹細胞におけるPD-L1、PD-L2の発現に有意な変化は認められなかった。

Our country's ESCC immune-blocking drugs (nivolumab, pembrolizumab) are currently available for use in clinical settings. My 々はこれまでの豊富なESCCに关する実験データ（DNAマイクロアレイ), ESCC cancer stem cell analysis using いて を行ったところ、CD24low/CD44high cancer stem cells においてPD-L1 and PD-L2 の発appears and is intended to be added していることをconfirmed した.さらに, FGFR/Erk pathway blocker (trametinib), one part of CD24low/CD44high cancer stem cells, reduction, treatment The recovery of treatment-resistant and CD24low/CD44high cancer stem cells and the emergence of PD-L1 and PD-L2 are expected to increase and increase. The combination therapy of FGFR/Erk pathway blocker trametinib and anti-PD-1 antibody and ESCC cancer stem cells are not targeted and effective, and the new treatment method is expected to be effective and possible. This study aims to elucidate the regulation mechanism of PD-L1 and PD-L2 in ESCC cancer stem cells and to investigate the immunological resistance of ESCC cancer stem cells. The effect of harmful effects is 3-dimensional culture, オーガノイド, マウス発cancer モデルを use いて detailed に検 certifying and purpose にされる.さらに、Immune チェックポイント FGFR/ERK Road Blocking Detection The possibility of combined therapy をマウス発cancer モデルにより検证すIn Reiwa 4, multiple ESCC cell lines (TE8, TE11, HCE4, and T-TeRAS) were produced using いてオーガノイドを.オーガノイドからCD24low/CD44high cancer stem cells and non-cancer stem cells をセルソーターによりisolationし、PD-L1、PD-L2のThe detection of PD-L1 and CD24low/CD44high cancer stem cells is confirmed and the detection of PD-L1 and PD-L2 is confirmed. EMT is promoted, TGF-β1 and FGF2 are treated, cells are treated, CD24low/CD44h igh cancer stem cells are added, and PD-L1 and PD-L2 are related to each other. In short-term treatment (48 hours) with TGF-β inhibitor, CD24low/CD44high cancer stem cells can be treated with PD-L1 and PD-L2.