食道扁平上皮癌がん幹細胞における免疫逃避機構の解明

阐明食管鳞癌干细胞的免疫逃逸机制

• 批准号: 22K08000
• 负责人: 夏井坂 光輝
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08000/
• 关键词: 癌幹細胞; 食道扁平上皮癌; 免疫チェックポイント阻害剤

本邦においてもESCCに対して免疫チェックポイント阻害剤（nivolumab、pembrolizumab）が臨床の現場で使用可能となった。我々はこれまでの豊富なESCCに関する実験データ（DNAマイクロアレイ）、ESCC癌幹細胞のサンプルを用いて解析を行ったところ、CD24low/CD44high癌幹細胞においてPD-L1、PD-L2の発現が有意に増加していることを確認した。さらに、FGFR/Erk経路阻害剤（trametinib）により一部のCD24low/CD44high癌幹細胞は減少し、治療抵抗性は回復するが、残存したCD24low/CD44high癌幹細胞ではPD-L1、PD-L2の発現が有意に増加していた。FGFR/Erk経路阻害剤であるtrametinibと抗PD-1抗体の併用療法がESCC癌幹細胞を標的とした有効な新規治療法となり得る可能性が期待される。本研究はESCC癌幹細胞におけるPD-L1、PD-L2の発現調節機構の解明、免疫チェックポイント阻害剤の効果を3次元培養、オーガノイド、マウス発癌モデルを用いて詳細に検証することを目的に遂行される。さらに、免疫チェックポイント阻害剤とFGFR/Erk経路阻害剤の併用療法の可能性をマウス発癌モデルにより検証する令和4年度は複数のESCC細胞株（TE8、TE11、HCE4、T-TeRAS）を用いてオーガノイドを作成した。オーガノイドからCD24low/CD44high癌幹細胞と非癌幹細胞をセルソーターにより分離し、PD-L1、PD-L2の発現を確認したところ、CD24low/CD44high癌幹細胞においてPD-L1及びPD-L2の発現は有意に上昇していた。EMTを促進するTGF-β1、FGF2により処理した細胞ではCD24low/CD44high癌幹細胞が増加し、同実験系においてもPD-L1、PD-L2の発現が有意に増加した。ただ、TGF-β阻害剤の短期間の処理（48時間）ではCD24low/CD44high癌幹細胞におけるPD-L1、PD-L2の発現に有意な変化は認められなかった。

State に お い て も ESCC に し seaborne て immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against tonic (nivolumab, pembrolizumab) using で が clinical の site may と な っ た. I 々 は こ れ ま で の aboundant な ESCC に masato す る be 験 デ ー タ (DNA マ イ ク ロ ア レ イ), ESCC cancer stem cells の サ ン プ ル を with い analytical line を っ て た と こ ろ, CD24low/CD44high cancer stem cells に お い て PD - L1, PD - L2 の 発 now が intentionally に raised し て い る こ と を confirm し た. Youdaoplaceholder0, FGFR/Erk pathway inhibitor (trametinib) によ によ a part of <s:1> CD24low/CD44high cancer stem cells <s:1> decrease <s:1>, treatment resistance <s:1> recovery するが, remaining <s:1> たCD24low/CD44high cancer stem cells で <s:1> PD-L1 and PD-L2 <s:1> show が intentional に increase of て て Youdaoplaceholder0 た. FGFR/Erk 経 road resistance against tonic で あ る trametinib と antibodies against PD - 1 の and therapy が ESCC cancer stem cells を mark と し た have sharper な new rules therapy と な り が expect risk る さ れ る. This study は ESCC cancer stem cells に お け る PD - L1, PD - L2 の 発 now adjusting mechanism の uttered, immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against tonic の unseen fruit を three yuan culture, オ ー ガ ノ イ ド, マ ウ ス 発 carcinoma モ デ ル を with い て detailed に 検 card す る こ と を purpose に carries out さ れ る. さ ら に, immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against tonic と FGFR/Erk 経 road resistance against tonic の possibility and therapy の を マ ウ ス 発 carcinoma モ デ ル に よ り 検 card す る make annual は plural and 4 の ESCC cell lines (TE8, TE11, HCE4, T - TeRAS) を with い て オ ー ガ ノ イ ド を made し た. オ ー ガ ノ イ ド か ら CD24low/CD44high と cancer stem cells than the cancer stem cells を セ ル ソ ー タ ー に よ り separation し, PD - L1, PD - L2 の 発 を now confirmed し た と こ ろ, CD24low/CD44high cancer stem cells に お い て PD - L1 and び PD - L2 の 発 now rising は intentionally に し て い た . EMT を promote す る TGF - beta 1, FGF2 に よ り 処 Richard し た cells で は CD24low / が raised plus し CD44high cancer stem cells, with be 験 department に お い て も PD - L1, PD - L2 の 発 now が intentionally に raised し た. た だ, TGF - beta resistance against tonic の during short の 処 principle (48) time で は CD24low/CD44high cancer stem cells に お け る PD - L1, PD - L2 の 発 に intentionally な now - the は recognize め ら れ な か っ た.