RNA編集酵素ADARが司る骨髄腫の進展様式と免疫逃避機構の解明

本研究は、がん細胞の治療抵抗性獲得を含む、がんのゲノム・エピゲノム異常を許容する本態解明を目的としている。多発性骨髄腫 (MM) では、その進展と共に1番染色体長腕 (1q) の増幅が起こり、難治性因子として注目されている。本研究では、1q21に位置する二本鎖RNA編集酵素 ADAR1に着目し、1q増幅とADAR1の関係、ADAR1発現上昇によるMMの病態形成に関する研究を進めている。公表データベースでの解析で、1qコピー数の増加と共に、ADAR1発現レベルの上昇を確認した。ADAR1は分子量110と150の2つのアイソフォームが存在し、健常人由来末梢血単核細胞と比較して、いずれのアイソフォームもMM患者検体を含むMM細胞で高発現していることを確認できた。ADAR1発現抑制MM細胞では、細胞死が誘導され、二本鎖RNAが蓄積することを確認した。さらに、MM細胞をSCIDマウスの脛骨内移植するMMマウスモデルにおいて、ADAR1発現抑制は腫瘍の生着／増殖を抑制した。以上の結果から、MMにおいてADAR1は治療標的となる可能性が示唆された。I型インターフェロン (IFN) はADAR1 p150の発現を上昇させることを、MM細胞で確認した。二本鎖RNAの代謝機構では、MDA5-MAVS経路とPKR活性化が重要であることが知られている。MM細胞において、I型IFN刺激は、IFN誘導遺伝子 (ISG) であるMDA5、MAVS、PKRの発現を高めることを確認した。IFN刺激下で、ADAR1を発現抑制すると、MM細胞に協調的に細胞傷害が誘導されることを見出した。また、これまでの研究者のエピゲノムに関する検討において、MM細胞でのHDAC1発現抑制では、ISG群の発現が高まることを同定し、ADAR1発現抑制MM細胞に対するクラスI HDAC阻害薬の作用増強効果を確認できた。

本研究は、がん細胞の治療抵抗性獲得を含む、がんのゲノム・エピゲノム異常を許容する本態解明を目的としている。多発性骨髄腫 (MM) では、その進展と共に1番染色体長腕 (1q) の増幅が起こり、難治性因子として注目されている。本研究では、1q21に位置する二本鎖RNA編集酵素 ADAR1に着目し、1q増幅とADAR1の関係、ADAR1発現上昇によるMMの病態形成に関する研究を進めている。公表データベースでの解析で、1qコピー数の増加と共に、ADAR1発現レベルの上昇を確認した。ADAR1は分子量110と150の2つのアイソフォームが存在し、健常人由来末梢血単核細胞と比較して、いずれのアイソフォームもMM患者検体を含むMM細胞で高発現していることを確認できた。ADAR1発現抑制MM細胞では、細胞死が誘導され、二本鎖RNAが蓄積することを確認した。さらに、MM細胞をSCIDマウスの脛骨内移植するMMマウスモデルにおいて、ADAR1発現抑制は腫瘍の生着／増殖を抑制した。以上の結果から、MMにおいてADAR1は治療標的となる可能性が示唆された。I型インターフェロン (IFN) はADAR1 p150の発現を上昇させることを、MM細胞で確認した。二本鎖RNAの代謝機構では、MDA5-MAVS経路とPKR活性化が重要であることが知られている。MM細胞において、I型IFN刺激は、IFN誘導遺伝子 (ISG) であるMDA5、MAVS、PKRの発現を高めることを確認した。IFN刺激下で、ADAR1を発現抑制すると、MM細胞に協調的に細胞傷害が誘導されることを見出した。また、これまでの研究者のエピゲノムに関する検討において、MM細胞でのHDAC1発現抑制では、ISG群の発現が高まることを同定し、ADAR1発現抑制MM細胞に対するクラスI HDAC阻害薬の作用増強効果を確認できた。