RNA編集酵素ADARが司る骨髄腫の進展様式と免疫逃避機構の解明

阐明RNA编辑酶ADAR控制的骨髓瘤进展模式和免疫逃逸机制

• 批准号: 22K08455
• 负责人: 原田 武志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08455/
• 关键词: 多発性骨髄腫; ADAR1; HDAC1; ADAR; 二本鎖RNA

本研究は、がん細胞の治療抵抗性獲得を含む、がんのゲノム・エピゲノム異常を許容する本態解明を目的としている。多発性骨髄腫 (MM) では、その進展と共に1番染色体長腕 (1q) の増幅が起こり、難治性因子として注目されている。本研究では、1q21に位置する二本鎖RNA編集酵素 ADAR1に着目し、1q増幅とADAR1の関係、ADAR1発現上昇によるMMの病態形成に関する研究を進めている。公表データベースでの解析で、1qコピー数の増加と共に、ADAR1発現レベルの上昇を確認した。ADAR1は分子量110と150の2つのアイソフォームが存在し、健常人由来末梢血単核細胞と比較して、いずれのアイソフォームもMM患者検体を含むMM細胞で高発現していることを確認できた。ADAR1発現抑制MM細胞では、細胞死が誘導され、二本鎖RNAが蓄積することを確認した。さらに、MM細胞をSCIDマウスの脛骨内移植するMMマウスモデルにおいて、ADAR1発現抑制は腫瘍の生着／増殖を抑制した。以上の結果から、MMにおいてADAR1は治療標的となる可能性が示唆された。I型インターフェロン (IFN) はADAR1 p150の発現を上昇させることを、MM細胞で確認した。二本鎖RNAの代謝機構では、MDA5-MAVS経路とPKR活性化が重要であることが知られている。MM細胞において、I型IFN刺激は、IFN誘導遺伝子 (ISG) であるMDA5、MAVS、PKRの発現を高めることを確認した。IFN刺激下で、ADAR1を発現抑制すると、MM細胞に協調的に細胞傷害が誘導されることを見出した。また、これまでの研究者のエピゲノムに関する検討において、MM細胞でのHDAC1発現抑制では、ISG群の発現が高まることを同定し、ADAR1発現抑制MM細胞に対するクラスI HDAC阻害薬の作用増強効果を確認できた。

The aim of this study is to elucidate the nature of cell acquisition of therapeutic resistance and tolerance for abnormalities. Polycystic osteoma (MM) is characterized by the increase in the amplitude of chromosome 1q and refractory factors. In this study, the relationship between ADAR1 and 1q21 position, ADAR1 expression and MM pathogenesis was studied. The analysis of public table data, the increase of 1q data, the increase of ADAR1 data, and the increase of ADAR1 data are confirmed. ADAR1 is present in 2 groups of individuals with molecular weights of 110 to 150. It is confirmed that ADAR 1 is highly present in MM patients with peripheral blood mononuclear cells. ADAR1 expression was confirmed to inhibit cell death induction and accumulation of RNA in MM cells. In addition, MM cells were transplanted into the tibia, and ADAR1 expression was inhibited. The above results indicate the possibility that ADAR1 is the target of treatment. Type I interferon (IFN) was detected in ADAR1 p150 cells and confirmed in MM cells. The metabolic mechanism of RNA is important for the activation of PKR and MDA5-MAVS. MM cells are stimulated by type I IFN, IFN inducible gene (ISG), MDA5, MAVS and PKR. Inhibition of ADAR1 expression by IFN stimulation and induction of coordinated cellular injury in MM cells were observed. In addition, the researchers examined the effects of ADAR1 on HDAC inhibition in MM cells, and confirmed the effects of ADAR1 on HDAC inhibition in MM cells.

项目成果

Therapeutic impact of targeting RNA editing enzyme ADAR1 on myeloma cells with 1q amplification

靶向 RNA 编辑酶 ADAR1 对 1q 扩增的骨髓瘤细胞的治疗影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Harada T;Sumitani R;Oda A;Inoue Y;Oura M;Sogabe K;Maruhashi T;Takahashi M;Fujii S;Nakamura S;Miki H;Tenshin H;Hiasa M;Teramachi J;Abe M.
• 通讯作者: Abe M.

The therapeutic potential targeting ADAR1-dsRNA metabolism in myeloma cells with 1q amplification

1q 扩增靶向骨髓瘤细胞 ADAR1-dsRNA 代谢的治疗潜力

• 发表时间: 2022
• 作者: Harada T;Sumitani R;Oda A;Inoue Y;Oura M;Sogabe K;Maruhashi T;Takahashi M;Fujii S;Nakamura S;Miki H;Kagawa K;Ozaki S;Tenshin H;Hiasa M;Teramachi J;Abe M.
• 通讯作者: Abe M.

ADAR1-dsRNA metabolism in myeloma cells with 1q amplification: a novel therapeutic target

具有 1q 扩增的骨髓瘤细胞中 ADAR1-dsRNA 代谢：一个新的治疗靶点

• 发表时间: 2022
• 作者: Harada T;Oda A;Matsushita Y;Sumitani R;Inoue Y;Hara T;Oura M;Sogabe K;Maruhashi T;Takahashi M;Kurahashi K;Fujii S;Nakamura S;Miki H;Hiasa M;Teramachi J;Katagiri T;Abe M.
• 通讯作者: Abe M.