ヒト造血幹細胞の不均一性の解明と機能制御

ヒト造血幹細胞内の分化プログラム制御の分子基盤を1細胞レベルでの分化能評価、遺伝子発現プロファイリングにより明らかにするとともに、効率よく巨核球・血小板を供給することができるヒトMeg-biased HSCの同定及び増幅を行い、移植後の血小板減少症に対する治療応用を最終目標とし、ポリマー化学物質を用いた新規造血幹細胞培養法の確立を目指して研究を行った。特に巨核球分化・造血幹細胞増幅に必須の役割をになるトロンボポエチン（TPO)/MPLシグナルに注目し、現在臨床で用いられているトロンボポエチン受容体アゴニスト（TPO-RA)の造血幹細胞への作用を、申請者が参加した研究グループで最近樹立した新規ヒト造血幹細胞培養システム(Sakurai and Ishitsuka et al. Nature 2023)を用いて評価した。その結果、1.ポリマー化学物質はTPOシグナルの増強作用があり、巨核球分化・造血幹細胞自己複製（増幅）の分化運命決定はポリマー濃度によって調整可能なTPO/MPL/JAK/STATシグナルによって修飾可能であることが明らかとなった。2. 現在臨床で用いられ造血幹細胞増幅作用を有すると考えられているRomiplostim・Eltronbopagと比較し、LusuturombopagのProdrugであるButyzamideはより高い造血幹細胞増幅作用を試験管内では有することが明らかとなった。また同様のシステムを用いて、炎症性サイトカイン であるTNFシグナルが造血幹細胞の自己複製時には巨核球系統への分化を誘導する因子であることを見出し、この現象は白血病骨髄内でも起きていることが示唆された。

ヒト造血幹細胞内の分化プログラム制御の分子基盤を1細胞レベルでの分化能評価、遺伝子発現プロファイリングにより明らかにするとともに、効率よく巨核球・血小板を供給することができるヒトMeg-biased HSCの同定及び増幅を行い、移植後の血小板減少症に対する治療応用を最終目標とし、ポリマー化学物質を用いた新規造血幹細胞培養法の確立を目指して研究を行った。特に巨核球分化・造血幹細胞増幅に必須の役割をになるトロンボポエチン（TPO)/MPLシグナルに注目し、現在臨床で用いられているトロンボポエチン受容体アゴニスト（TPO-RA)の造血幹細胞への作用を、申請者が参加した研究グループで最近樹立した新規ヒト造血幹細胞培養システム(Sakurai and Ishitsuka et al. Nature 2023)を用いて評価した。その結果、1.ポリマー化学物質はTPOシグナルの増強作用があり、巨核球分化・造血幹細胞自己複製（増幅）の分化運命決定はポリマー濃度によって調整可能なTPO/MPL/JAK/STATシグナルによって修飾可能であることが明らかとなった。2. 現在臨床で用いられ造血幹細胞増幅作用を有すると考えられているRomiplostim・Eltronbopagと比較し、LusuturombopagのProdrugであるButyzamideはより高い造血幹細胞増幅作用を試験管内では有することが明らかとなった。また同様のシステムを用いて、炎症性サイトカイン であるTNFシグナルが造血幹細胞の自己複製時には巨核球系統への分化を誘導する因子であることを見出し、この現象は白血病骨髄内でも起きていることが示唆された。