c-mplを介する巨核球分化の分子機構に関する研究

c-mpl介导巨核细胞分化的分子机制研究

• 批准号: 10181213
• 负责人: 松村 到
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10181213/
• 关键词: トロンボポエチン; c-mpl; 巨核球; ras; 分化

トロンボポエチン(TPO)は巨核球系細胞の増殖と分化において最も重要な造血因子である。TPOの刺激は、巨核球系細胞においてSTATs、ras、PI-3Kなどの各種のシグナル伝達分子を活性化することが報告されているが、TPOによる増殖・分化誘導におけるこれらの分子の機能の詳細については明らかではない。本研究では、まず、ヒトのIL-3依存性赤白血病株F-36PにTPO受容体c-mplを導入した。このうちの一つのクローンF-36P-mplにおいて、TPOは一過性に増殖反応を誘導し、その後ほとんどの細胞に成熟巨核球への分化を誘導した。F-36P-mplにdominant negative(dn)-STAT1,3,5,dn-rasをLac-inducible Systemを用いてinducibleに発現させ、TPOによる増殖、分化の誘導がこれらの分子によって阻害されるかどうか検討を行った。その結果、TPOによる増殖誘導はdn-STAT5とdn-rasによって各々約30%抑制された。また、分化誘導はdn-rasによってのみ阻害された。更に、活性型rasをF-36P-mplにinducibleに発現させるとTPO非存在下でも成熟巨核球への分化が誘導された。活性型rasの発現時間と巨核球への分化誘導効果との関連を検討すると活性型rasを約24時間発現させることが巨核球への分化誘導には必要かつ十分であると考えられた。rasのシグナルはTPO以外にもIL-3やG-CSFなどの各種の造血因子によって活性化されるが、TPOは、IL-3やG-CSFなどと比較すると持続性に約24時間にわたってrasを活性化した。これらの結果から、TPO特異的に誘導される持続性の長いrasの活性化が巨核球への分化誘導には重要であると考えられた。

Youdaoplaceholder0 ボポエチ ボポエチ ボポエチ (TPO) トロ megakaryocytic cell <s:1> proliferation と differentiation にお て て the most トロ important な hematopoietic factor である. TPO の stimulus は, giant bulge cells に お い て STATs, ras, PI - 3 k な ど の various の シ グ ナ ル 伝 operatives を activeness す る こ と が report さ れ て い る が, TPO に よ る raised colonization, induction に お け る こ れ ら の function of molecular の の detailed に つ い て は Ming ら か で は な い. In this study, で で, まず, ヒト introduced the IL-3-dependent leukemia strain F-36PにTPO receptor c-mplを into た た. こ の う ち の a つ の ク ロ ー ン F - p - 36 MPL に お い て, TPO は transient に rights reside the 応 を induced し, そ の after ほ と ん ど に の cells mature megakaryocytes ball へ を の differentiation inducing し た. F-36P-mplにdominant negative(dn)-STAT1,3,5,dn-rasをLac-inducible System を with い て inducible に 発 now さ せ, TPO に よ る raised colonization, induced differentiation の が こ れ ら の molecular に よ っ て resistance against さ れ る か ど う か 検 line for を っ た. Youdaoplaceholder0 そ results, TPOによる proliferation induces 々 dn-STAT5とdn-rasによって each 々 approximately 30% inhibition された. Youdaoplaceholder0, differentiation induces によって dn-rasによって み hindrances された. More に type, active ras を F - p - 36 MPL に inducible に 発 now さ せ る と TPO the presence of で も mature megakaryocytes ball へ が の differentiation inducing さ れ た. Giant nuclear type active ras の 発 now time と ball へ の induction unseen fruit と の masato even を beg す 検 る と type active ras を 発 about 24 time さ せ る こ と が giant nuclear ball へ の induction に は necessary か つ very で あ る と exam え ら れ た. Outside the ras の シ グ ナ ル は TPO に も IL - 3 や g-csf な ど の various の hematopoietic factor に よ っ て activeness さ れ る が, TPO は, IL - 3 や g-csf な ど と compare す る と に 続 sex に about 24 time わ た っ て ras を activeness し た. こ れ ら の results か ら, induced TPO specific に さ れ る hold long 続 sex の い ras の activeness が giant nuclear ball へ の induction に は important で あ る と exam え ら れ た.

项目成果

Matsumura I.et al.: "Transcriptional regulation of cyclin D1 promoter by STAT5: its involvement in cytokine-dependent growth of hematopoietic cells"EMBO J.. 18. 1367-1377 (1999)

Matsumura I.等：“STAT5 对细胞周期蛋白 D1 启动子的转录调节：其参与造血细胞的细胞因子依赖性生长”EMBO J.. 18. 1367-1377 (1999)

Okajima,Y.,et al.: "Insulin-Like growth factor-I augments erythropoietin-induced proliferation through enhanced tyrosine phosphorylation of STAT5." J.Biol.Chem.273. 22877-22883 (1998)

Okajima,Y.,et al.：“胰岛素样生长因子-I 通过增强 STAT5 的酪氨酸磷酸化来增强促红细胞生成素诱导的增殖。”

Matsumura,I., et al.: "Involvement of prolonged ras activation in thrombopoietin-induced megakaryocytic differentiation of a human factor-dependent hematopoietic cell line." Mol.Cell.Biol.18. 4282-4290 (1998)

Matsumura,I. 等人：“ras 延长激活参与血小板生成素诱导的人类因子依赖性造血细胞系的巨核细胞分化。”