PNHクローンのエスケープメカニズムの解明

阐明 PNH 克隆的逃逸机制

• 批准号: 22K08473
• 负责人: 中尾 眞二
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08473/
• 关键词: 発作性夜間ヘモグロビン尿症; HLA-DR15; CD4陽性T細胞; T細胞レセプター; 自己抗原

免疫病態による造血不全において、GPIアンカー膜蛋白欠失（GPI[-])造血幹前駆細胞(PNH型HSPC）がクローン性に増殖するメカニズムを明らかにするため、以下の三つの検討を行った。１．PEで標識した抗CD55抗体と抗CD59抗体と、抗PE抗体でラベルされた磁気ビーズを用いてGPI(-)顆粒球を濃縮することにより検出されるminiscule PNH型顆粒球（miniPNH-G）が、0.003％以上の微少PNH顆粒球が検出されない造血不全例においてどの程度検出されるかを検討した。その結果、miniPNH-Gは微少PNH型血球陰性例の約30％で検出され、全例が免疫抑制療法抵抗性であり、HLAクラスIアレル欠失血球は検出されなかった。現在、体細胞遺伝子変異との関係を検討している。２．HLA-DRB1*15:01陽性再生不良性貧血では、HLA-DR15が提示する自己抗原特異的なCD4陽性細胞がHSPCを傷害し、PNH型HSPCはGPI膜蛋白を欠失させることによってその攻撃を免れていると考えられる。HLA-DRB1*15:01陽性例の中でも、CD4陽性T細胞によるHSPCの攻撃が特に強いと考えられる再生不良性貧血症例の血清中に、HLA-DR15が提示するミスフォールド蛋白に対する自己抗体が存在するか否かを、大阪大学荒瀬尚博士との共同研究により検討した。３．第6染色体短腕の片親性ダイソミーによりHLA-DR15を欠失したiPS細胞および野生型のiPS細胞のそれぞれに由来するHSPCを標的として、自己のHSPCを特異的に傷害するCD4陽性T細胞を同定するため、凍結保存したiPS細胞からのHSPC誘導を行った。

Immune pathological に よ る blood insufficiency に お い て, GPI ア ン カ ー membrane protein owe loss (GPI) [-] 駆 before hematopoietic stem cell (HSPC) PNH が ク ロ ー ン sex に raised colonization す る メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に す る た め, the following three つ の の 検 line for を っ た. 1. PE で logo し た CD55 antibody resistance と CD59 antibody と resistance, resistance to PE antibody で ラ ベ ル さ れ た magnetic 気 ビ ー ズ を with い て GPI (-) particles ball を enrichment す る こ と に よ り 検 out さ れ る miniscule PNH ball type particles (miniPNH - G) が, little more than 0.003% の micro PNH particles ball が 検 out さ れ な い hematopoietic not all cases of に お い て ど の degree 検 out さ れ る か を beg し 検 た. そ の results, miniPNH -g は micro PNH type blood negative の is about 30% less で 検 out さ れ, all cases が immunosuppressive therapy resistance で あ り, HLA ク ラ ス I ア レ ル owe blood loss ball は 検 out さ れ な か っ た. Now, discuss the relationship between the 伝 offspring variation of somatic cells and と <s:1> る る. 2. The hla-drb1 * 15:01 positive regeneration is not benign anemia で は, HLA - DR15 が prompt す る their antigen specific な CD4 positive cells が HSPC を damage し, PNH HSPC は GPI membrane protein を owe lost さ せ る こ と に よ っ て そ の tapping shock を free れ て い る と exam え ら れ る. Hla-drb1 * 15:01 positive cases of の で も positive, CD4 T cells に よ る HSPC の tapping shock が, strong に い と exam え ら れ る regeneration is not benign anemia patients の に in serum, the HLA - DR15 が prompt す る ミ ス フ ォ ー ル ド protein に す seaborne る す antibody が existence る か no か を drought neo-ichinose, Osaka university is Dr と の research together Contact によ によ 検 for た. 3 Chromosome 6 short arm の piece close sex ダ イ ソ ミ ー に よ り HLA - DR15 を owe lost し た iPS cells お よ び wild-type の iPS cells の そ れ ぞ れ に origin す る HSPC を mark と し て, の HSPC を specific に damage す る を positive CD4 T cells with fixed す る た め, freezing preservation し た iPS cells か ら の HSPC Induce を lines った.

项目成果

Diagnosis of immune pathophysiology in patients with bone marrow failure

骨髓衰竭患者的免疫病理生理学诊断

• DOI: 10.1007/s12185-022-03519-1
• 发表时间: 2023
• 期刊: Int J Hematol
• 影响因子: 2.1
• 作者: Yoshihito Shimizu;Yasumichi Kuwahara; Kenta Yamasaki;Kenjiro Tadagaki;Tatsushi Yoshida;Tsukasa Okuda.;Shinji Nakao
• 通讯作者: Shinji Nakao

Frequent HLA-DR loss on hematopoietic stem progenitor cells in patients with cyclosporine-dependent aplastic anemia carrying HLA-DR15

携带 HLA-DR15 的环孢素依赖性再生障碍性贫血患者的造血干祖细胞频繁出现 HLA-DR 丢失

• DOI: 10.1038/s41375-022-01549-6
• 发表时间: 2022
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Tsuji Noriaki;Hosokawa Kohei;Urushihara Ryota;Tanabe Mikoto;Katagiri Takamasa;Ozawa Tatsuhiko;Takamatsu Hiroyuki;Ishiyama Ken;Yamazaki Hirohito;Kishi Hiroyuki;Ogawa Seishi;Nakao Shinji
• 通讯作者: Nakao Shinji