肝臓癌PDXモデルのリン酸化プロテオーム解析による革新的分子治療標的薬の同定

通过肝癌PDX模型的磷酸化蛋白质组分析鉴定创新分子治疗靶点

• 批准号: 22K08844
• 负责人: 森 治樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08844/
• 关键词: 肝臓癌; プロテオミクス解析; PDXマウスモデル; バイオマーカー; リン酸化プロテオーム; PDX

肝細胞癌は再発率が高い予後不良な固形癌である。近年のゲノム解析技術の目覚ましい発展にもかかわらず、切除不能進行・再発肝細胞癌に対する分子標的治療の貢献は限定的で、革新的なアプローチによる新規治療法の開発が急務である。そこで、本研究では、外科手術検体から肝臓癌患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、チロシンリン酸化に重点を置いた高感度リン酸化プロテオーム解析によって、肝臓癌特異的なリン酸化タンパク質や活性化シグナル経路を同定する。さらに、得られたキナーゼ活性分子プロファイルから、新規治療標的分子や薬剤感受性予測バイオマーカーの探索を行い、そして最終的にはそれらをターゲットとする革新的な治療法の開発から肝臓癌の克服を目指す。本年度は、肝臓癌6症例についてPDXモデルを作成し、このうち1症例においては、さらに患者腫瘍由来細胞株（Patient-derived cells; PDC）を樹立できた。現在各PDX腫瘍のエクソーム解析、トランスクリプトーム解析を行っており、またリン酸化プロテオーム解析の準備を進めている。また、並行して、高脂肪食負荷MC４R欠損マウスに発生した肝臓癌から肝臓癌細胞株2株を樹立した。マウス肝臓癌細胞株については、低濃度ソラフェニブの存在下に長期培養することでソラフェニブ耐性株の作成に成功し、現在高感度リン酸化プロテオーム解析を行っている。

The recurrence rate of hepatocellular carcinoma is high and the risk of adverse reactions is solid cancer. In recent years, analysis technology has been used to develop hepatocellular carcinoma that cannot be resected and rehabilitated. It is a limited contribution to the molecular target treatment, and an innovative new treatment method is urgently needed.そこで、This studyでは、Surgery 検体からTumor tissue transplantation (patient-derived xenograft; PDX) Made of モデルを, チロシンリン acidified に key point を set the いた high sensitivity リン acidified プロテオーAnalytical enzymes and hepatocellular carcinoma-specific neutralized acidified enzymes are used to activate the activated enzymes.さらに, られたキナーゼactive molecule プロファイルから, new standard treatment target molecule ややガドsensitivity prediction バイオマーカーのExplore を行い, そしてFinal にはそれらをターゲッとするInnovative treatment methodの开発からLiver cancerの overcome を Eyes pointed out. This year, there were 6 cases of hepatocellular carcinoma, including 6 cases of hepatocellular carcinoma, 1 patient-derived cell line (Patient-derived cells); PDC) is established. Currently, each PDX tumor analysis and treatment analysis行っており、またリンAcidified プロテオームanalytical preparationを入めている.また, parallel して, high-fat food load MC４R damaged マウスに発生した liver cancer から liver cancer cell lines 2 strains were established した. Masuzu liver cancer cell line, Hepatocarcinoma, long-term culture in the presence of low concentration of Hepatocarcinoma. The highly sensitive リン acidified プロテオームanalytical を行っいる has been successfully produced from the ラフェニニブresistant strain.