腫瘍細胞のグルコース代謝と免疫シグナルの相互作用

肿瘤细胞糖代谢与免疫信号的相互作用

• 批准号: 22K08989
• 负责人: 佐藤 卓
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08989/
• 关键词: 肺がん; 代謝; 腫瘍免疫; 腫瘍免役

近年の免疫チェックポイント阻害（ICB）療法の成功により、腫瘍免疫の賦活化で、肺がんを治療できることが示された。しかし、i) 不応答症例の方がむしろ多いこと、ii) 耐性獲得がんの出現、などの大きな問題がある。本課題では、がん代謝という普遍性の高い特性をターゲットする“新規イムノセラピー”への展開に向けて、その基礎となるデータを収集することを目標として研究に取り組んでいる。2022年度は、自然免疫シグナルについて解析するに当たり、その条件検討を行った、細胞に断片化dsDNAや人工dsRNAをトランスフェクションし、それら刺激に対する応答を、STING/RIG-I経路構成因子のリン酸化解析、qRT-PCR、ELISA等によって経時的にモニターした。これら検討の結果、実験に用いる細胞株の応答特性を把握することができた。SITNG活性化に重要なセカンドメッセンジャーcGAMPの細胞内レベルを測定する方法について検討し、良好な結果を得た。また、代謝介入に用いる低分子阻害剤について、性能評価を行った。細胞を解糖系酵素PKM2活性化剤で処理すると、ワールブルグ効果が解消あるいは減弱することが報告されている。そこで、細胞を既知のPKM2活性化剤DASA10・TEPP46等で処理し、合理的な代謝応答が見られるかを検討した。予想に反し、DASA-10処理細胞の酸素消費の減少がみとめられた。また、生物学的な表現型の出現には、かなりの高濃度処理が必要になることが分かった。

免疫检查点抑制（ICB）治疗的最新成功表明，肿瘤免疫可用于治疗肺癌。但是，存在主要问题，例如：i）无反应性的病例数，以及ii）获得了抵抗性的癌症的出现。该主题正在研究研究，目的是收集基础数据，以准备开发“新免疫疗法”，该疗法针对癌症代谢的高度普遍特征。在2022年，当分析先天免疫信号时，用碎片的dsDNA和人造dsRNA转染细胞，并通过磷酸化/rig-i途径途径因子，qrt-pcr，elisa等通过磷酸化分析来监测对这些刺激的响应，因此，由于这些研究的结果，我们能够掌握这些响应的响应。研究了一种测量第二信使CGAMP的细胞内水平的方法，对SITNG激活很重要，并获得了良好的结果。此外，对用于代谢干预措施的小分子抑制剂进行了性能评估。据报道，用糖酵解酶PKM2激活剂治疗细胞可以解决或减轻沃伯格效应。因此，用已知的PKM2激活剂DASA10，TEPP46等处理细胞，以确定是否可以观察到合理的代谢反应。与预期相反，观察到DASA-10处理细胞中的氧气消耗降低。还发现，生物表型的出现需要相当大的浓度治疗。

项目成果

Restriction of the dietary niacin enhances NAD-targeting therapy in mice

限制饮食烟酸可增强小鼠 NAD 靶向治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: Miyuki Nomura;Tomoyoshi Soga;Shusuke Akamatsu;Mami Morita;Yoji Yamashita;Hiroshi Shima;Hidekazu Yamada;Taku Sato;Nobuhiro Tanuma
• 通讯作者: Nobuhiro Tanuma

NAD biogenesis is a targetable vulnerability of small-cell lung and prostate cancers

NAD 生物发生是小细胞肺癌和前列腺癌的一个可靶向的脆弱性

• 发表时间: 2022
• 作者: 大内麻衣;宮原周子;野村美有樹;坂本良美;伊藤しげみ;盛田麻美;佐藤卓;菊池直彦;田沼延公
• 通讯作者: 田沼延公

NAD dependence of small-cell lung and prostate cancers

小细胞肺癌和前列腺癌的 NAD 依赖性

• 发表时间: 2022
• 作者: Nobuhiro Tanuma;Shuko Miya-hara;Miyuki Nomura;Tomoyoshi Soga;Shusuke Akamatsu;Mami Morita;Yoji Yamashita;Hiroshi Shima;Hidekazu Yamada;Taku Sato,
• 通讯作者: Taku Sato,

Systemic niacin metabolism that limits efficacy of NAD-targeted therapy in cancer

全身烟酸代谢限制 NAD 靶向治疗癌症的疗效

• 发表时间: 2022
• 作者: 野村美有樹;大内麻衣;伊藤しげみ;盛田麻美;菊池直彦;佐藤卓; 中川崇;田沼延公
• 通讯作者: 田沼延公