眼圧上昇時のミクログリア起因性炎症反応の制御による神経保護の可能性

緑内障の本態は網膜神経節細胞（RGC）の傷害であり，眼圧上昇は緑内障の発症・悪化の最も重要な危険因子である。しかし，眼圧上昇によるRGC傷害の機序は十分に解明されていない。近年，眼圧上昇時に活性化されるミクログリアの働きが注目されている。眼圧上昇によって誘導されるミクログリアはRGC傷害性に働き、ミノマイシンによってミクログリアを抑制するとRGC傷害は抑制されるとの報告がある。しかし、ミクログリアによるRGC傷害の詳細なメカニズムは解明されていない。アルツハイマー病動物実験モデルの脳において、Toll様受容体４（TLR4）を介して誘導されるNLRP3 inflammasomeが神経細胞を障害することから， RGCの傷害においてもNLRP3 inflammasomeが重要な役割を果たすと考えられている。申請者らは，「眼圧上昇によって細胞内から放出されたATPはミクログリアの P2X7受容体に結合して， TLR4を介して生成されるNLRP3 inflammasome を効率的に活性化する」との作業仮説をたて，ラットex vivoおよびin vivo緑内障モデルを用いて仮説を検証する。最初のDNAマイクロアレイによって、眼圧上昇によって変動する遺伝子を網羅的に解析して、活性化される炎症・免疫系の遺伝子パスウェイを同定する。さらに，網膜フラットマウント標本において、 眼圧上昇によるミクログリアの増生を確認する。TLR4リガンドであるリポ多糖とsynucleinを投与して，ミクログリアによるRGC傷害の機序を調査すると同時に、TLR4拮抗薬を作用した場合の神経保護効果も調査する。NLRP3 inflammasomeを創薬ターゲットとして，新しい機序を持つ緑内障神経保護薬の臨床開発に向けたエビデンスの構築を目指す。

緑内障の本態は網膜神経節細胞（RGC）の傷害であり，眼圧上昇は緑内障の発症・悪化の最も重要な危険因子である。しかし，眼圧上昇によるRGC傷害の機序は十分に解明されていない。近年，眼圧上昇時に活性化されるミクログリアの働きが注目されている。眼圧上昇によって誘導されるミクログリアはRGC傷害性に働き、ミノマイシンによってミクログリアを抑制するとRGC傷害は抑制されるとの報告がある。しかし、ミクログリアによるRGC傷害の詳細なメカニズムは解明されていない。アルツハイマー病動物実験モデルの脳において、Toll様受容体４（TLR4）を介して誘導されるNLRP3 inflammasomeが神経細胞を障害することから， RGCの傷害においてもNLRP3 inflammasomeが重要な役割を果たすと考えられている。申請者らは，「眼圧上昇によって細胞内から放出されたATPはミクログリアの P2X7受容体に結合して， TLR4を介して生成されるNLRP3 inflammasome を効率的に活性化する」との作業仮説をたて，ラットex vivoおよびin vivo緑内障モデルを用いて仮説を検証する。最初のDNAマイクロアレイによって、眼圧上昇によって変動する遺伝子を網羅的に解析して、活性化される炎症・免疫系の遺伝子パスウェイを同定する。さらに，網膜フラットマウント標本において、 眼圧上昇によるミクログリアの増生を確認する。TLR4リガンドであるリポ多糖とsynucleinを投与して，ミクログリアによるRGC傷害の機序を調査すると同時に、TLR4拮抗薬を作用した場合の神経保護効果も調査する。NLRP3 inflammasomeを創薬ターゲットとして，新しい機序を持つ緑内障神経保護薬の臨床開発に向けたエビデンスの構築を目指す。