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眼圧上昇時のミクログリア起因性炎症反応の制御による神経保護の可能性

在眼压升高期间通过控制小胶质细胞诱导的炎症反应来保护神经的可能性

基本信息

批准号：
22K09827
负责人：
石川誠
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

緑内障の本態は網膜神経節細胞（RGC）の傷害であり，眼圧上昇は緑内障の発症・悪化の最も重要な危険因子である。しかし，眼圧上昇によるRGC傷害の機序は十分に解明されていない。近年，眼圧上昇時に活性化されるミクログリアの働きが注目されている。眼圧上昇によって誘導されるミクログリアはRGC傷害性に働き、ミノマイシンによってミクログリアを抑制するとRGC傷害は抑制されるとの報告がある。しかし、ミクログリアによるRGC傷害の詳細なメカニズムは解明されていない。アルツハイマー病動物実験モデルの脳において、Toll様受容体４（TLR4）を介して誘導されるNLRP3 inflammasomeが神経細胞を障害することから， RGCの傷害においてもNLRP3 inflammasomeが重要な役割を果たすと考えられている。申請者らは，「眼圧上昇によって細胞内から放出されたATPはミクログリアの P2X7受容体に結合して， TLR4を介して生成されるNLRP3 inflammasome を効率的に活性化する」との作業仮説をたて，ラットex vivoおよびin vivo緑内障モデルを用いて仮説を検証する。最初のDNAマイクロアレイによって、眼圧上昇によって変動する遺伝子を網羅的に解析して、活性化される炎症・免疫系の遺伝子パスウェイを同定する。さらに，網膜フラットマウント標本において、眼圧上昇によるミクログリアの増生を確認する。TLR4リガンドであるリポ多糖とsynucleinを投与して，ミクログリアによるRGC傷害の機序を調査すると同時に、TLR4拮抗薬を作用した場合の神経保護効果も調査する。NLRP3 inflammasomeを創薬ターゲットとして，新しい機序を持つ緑内障神経保護薬の臨床開発に向けたエビデンスの構築を目指す。

The nature of cataract is related to damage to retinal ganglion cells (RGC), and increased eye pressure is the most important risk factor for cataract development. The mechanism of RGC injury caused by elevated eye pressure is very clear. In recent years, when the eye pressure rises, it becomes active. RGC injury inhibition is reported in response to an increase in eye pressure. The details of RGC injuries are listed below. The NLRP3 inflammasome is an important part of RGC damage induced by Toll Receptor 4 (TLR4) in animals infected with RGC. The applicant responded to the operation "Activation of NLRP3 flammasome activation rate due to intracellular ATP release and binding to P2X7 receptors mediated by TLR4 in ocular pressure rise." The initial DNA damage, eye pressure rise, gene expression, protein analysis, activation, inflammation, immune system gene expression, and protein identification. In addition, the increase of eye pressure due to the increase of eye pressure is confirmed. TLR4 receptor and synuclein were used to investigate the mechanism of RGC injury and to investigate the neuroprotective effect of TLR4 receptor. NLRP3 inflammasome is a new mechanism for cataract protection and clinical development.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Neurosteroids as stress modulators and neurotherapeutics: lessons from the retina.

DOI：
10.4103/1673-5374.355752
发表时间：
2023-05
期刊：
Neural regeneration research
影响因子：
6.1
作者：
Izumi Y;Ishikawa M;Nakazawa T;Kunikata H;Sato K;Covey DF;Zorumski CF
通讯作者：
Zorumski CF

学術奨励賞受賞講演：緑内障神経保護薬の新規開発神経ステロイドのオートファジー活性化に着目して

学术励志奖讲座：聚焦神经类固醇自噬激活的青光眼神经保护药物新进展

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
石川誠;佐藤大夢;大石路子;神位りえ子;佐藤孝太;中澤徹;石川　誠
通讯作者：
石川　誠

Glaucoma and microglia-induced neuroinflammation

DOI：
10.3389/fopht.2023.1132011
发表时间：
2023-02
期刊：
影响因子：
0
作者：
M. Ishikawa;Y. Izumi;Kota Sato;Taimu Sato;C. Zorumski;H. Kunikata;T. Nakazawa
通讯作者：
M. Ishikawa;Y. Izumi;Kota Sato;Taimu Sato;C. Zorumski;H. Kunikata;T. Nakazawa

学術展示ラット緑内障モデルにおけるNMDAチャンネル透過型プローブAGBによる神経保護メカニズムの検討

学术展览 NMDA通道通透性探针AGB在大鼠青光眼模型中的神经保护机制研究