Identifying new factor(s) inducing/repressing metastasis responds to the acidic extracellular pH

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【背景】腫瘍組織内の細胞外pHは酸性を示すことは古くから知られている。私達は、これまでに高転移性マウス B16-BL6メラノーマにおいてMMP9の発現がpH 5.9で強く誘導されることを見出し、その詳細について報告してきた。今回は、B16-BL6細胞を用いて、酸性pHにより発現が変動する遺伝子を酸性pH誘導型、抑制される遺伝子を酸性pH抑制型遺伝子とし、これらの遺伝子発現についてヒト腫瘍における生存期間への影響を検討した。【方法】B16-BL6細胞を24時間、酸性pH (pH 6.8、pH 5.9)で培養し、pH 7.4と比べて発現が上昇あるいは減少する遺伝子を変動率の高い順に100位までを対象とし、the human protein atlasにおける生存期間に有意差を示す腫瘍（メラノーマ、頭頚部癌、乳癌、前立腺癌、肺腺癌、肝癌、大腸癌、胃癌）を調査した。酸性pHで誘導される遺伝子が生存期間を短縮させている場合をヒット数としてカウントした。また、酸性pHで発現が低下する遺伝子については、発現が高いほど生存率が延長している例を、酸性pHで発現が抑制されることで生存率が低下されると定義し、ヒット数としてカウントした。生存期間が逆転する遺伝子の混在については20%までとした。【結果】誘導型遺伝子数に対する抑制型遺伝子数の差が2倍以上高い腫瘍は、胃癌 (15対3)と肝癌 (15対5)で、酸性pH依存型（誘導型）と分類された。50%以下に低い腫瘍は見られなかった。これ以外の腫瘍ではそれらの差は少なく混合型と分類でき、総和は肺腺癌28、頭頸部癌27、大腸癌26の順で多かったので、酸性pH依存型（混合型）と分類できた。一方、前立腺癌は遺伝子数の総和が8と最も少ないことから酸性pH低依存型として分類することができると考えられた。