膵癌の治療奏功性・抵抗性におけるVCAM-1の機能解析と臨床における有用性

VCAM-1 在胰腺癌治疗反应/耐药和临床用途中的功能分析

• 批准号: 26430107
• 负责人: 高橋 良太
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26430107/
• 关键词: 膵臓癌; 化学療法; バイオマーカー; VCAM-1

本研究の目的は、膵癌患者の血漿を用いてVCAM-1と膵癌の治療抵抗性もしくは奏功性との関連を明らかにし、さらにVCAM-1の機能解析を加えることで実地臨床に有用な生体マーカーかつ治療標的分子としてのVCAM-1の有用性を示すことである。我々はこれまでの研究で、まず膵癌化学療法患者から採取した血漿検体を用いて可溶性VCAM-1の値と患者の予後、治療奏功性・抵抗性との相関についての検討から、血中の可溶性VCAM-1の減少とgemcitabineによる化学療法の無増悪期間の延長に相関が見られることを示した。その後、膵発癌マウスモデル（遺伝子型Ptf1acre/+;LSL-KrasG12D/+;Tgfbr2flox/flox）から樹立した膵癌細胞株などを用いた検討により、膵癌細胞におけるVCAM-1の発現はin vivoで腫瘍の増大に影響を持つことを示した。またVCAM-1はマクロファージの遊走能に影響し、マクロファージと腫瘍細胞の相互作用により膵癌細胞株がgemcitabineへの耐性を増す可能性を示した。これらの結果を踏まえ、膵癌モデルマウスに対してVCAM-1中和抗体及びgemcitabineとVCAM-1中和抗体の併用療法を行ったところ、いずれも生存延長効果、腫瘍縮小効果が認められた。また膵癌細胞のマウス皮下移植モデルに対しても同様の治療を行ったところ、腫瘍の縮小効果が認められた。一方、いずれの実験においても、VCAM-1中和抗体とgemcitabineの併用療法において明らかな相乗効果は認められなかった。VCAM-1は腫瘍間質の繊維芽細胞でも発現が認められており、腫瘍細胞のみではなく、間質も含めた腫瘍全体から分泌されて腫瘍の増大および進展に寄与していると考えられた。

The purpose of this study was to clarify the relationship between plasma use of VCAM-1 and cancer resistance to therapy, and to clarify the functional analysis of VCAM-1 in order to demonstrate the usefulness of VCAM-1 as a therapeutic target molecule in clinically useful organisms. Our research has shown that plasma levels of soluble VCAM-1 in cancer patients undergoing chemotherapy are significantly higher than those in the control group, and that there is a correlation between therapeutic efficacy and resistance and a decrease in soluble VCAM-1 in the blood and a prolongation of chemotherapy duration. The development of VCAM-1 in human cancer cell lines (Ptf1acre/+;LSL-KrasG 12D/+; Tgfbr2flox/flox) was investigated in vivo. VCAM-1 can influence the interaction between tumor cells and tumor cells, and increase the resistance of tumor cells to gemcitabine. The results of this study include: VCAM-1 neutralizing antibody, gemcitabine, and VCAM-1 neutralizing antibody combination therapy. Subcutaneous transplantation of cancer cells and treatment of tumors The combination therapy of VCAM-1 neutralizing antibody and gemcitabine VCAM-1 was found in tumor stromal cells and tumor cells, and secreted by tumor cells and tumor cells.

项目成果

Soluble vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) predicts resistance to gemcitabine treatment in pancreatic cancer

可溶性血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1) 预测胰腺癌对吉西他滨治疗的耐药性

• 发表时间: 2014
• 作者: Sekino;S.;Kashiwagi;Y.;Kanazawa;H.;Takada;K.;Baba;T.;Sato;S.;Inoue;H.;Kojima;M. and Tani;K.;Ryota Takahashi
• 通讯作者: Ryota Takahashi

Soluble VCAM-1 predicts efficacy of gemcitabine treatment in pancreatic cancer

可溶性 VCAM-1 预测吉西他滨治疗胰腺癌的疗效

• 发表时间: 2015
• 作者: 平井照久;山口知宏;平井照久;Ryota Takahashi
• 通讯作者: Ryota Takahashi