Charakterisierung der CD8+-T-Zellen in der Pathogenese der Multiplen Sklerose

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Multiple Sklerose (MS) ist eine inflammatorische, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). An der Immunpathogenese der Erkrankung sind sowohl CD4+- als auch CD8+-T-Zellen beteiligt. Bisher sind CD8+-T-Zellen in der Pathogenese als auch in der Kontrolle der Erkrankung unzureichend untersucht worden. In dem hier beantragten Projekt sollen systematisch autoreaktive Epitope in Myelinproteinen, die von CD8+-T-Zellen auf HLA-A*0301 und HLA-A*0201 in MS-Patienten erkannt werden, charakterisiert werden. Zudem sollen unvoreingenommen mittels einer cDNA-Bibliothek aus Gehirnzellen, neue Autoantigene identifiziert werden. Autoreaktive CD8+-TZellen werden schließlich kloniert und deren T-Zellrezeptor transgen in Tieren auf ihre Pathogenität untersucht. Weiterhin soll untersucht werden, ob das Gleichgewicht der CD8-Expression und der IL- 7R-Expression in MS-Patienten gestört ist, da dieses kürzlich mit Autoimmunität assoziiert wurde und drei neue Studien single nucleotide polymorphisms (SNP) im IL7R-Gen mit MS assoziiert haben. Eine SNP-Variante des IL7R-Gens soll zudem als knock-in-Konstrukt in Mäusen exprimiert und mechanistisch dessen Rolle in der ZNS-Inflammation untersucht werden. Zudem soll eine Untersuchung von zwei kürzlich beschriebenen CD8+ regulatorischen T-Zellpopulationen in MSPatienten erfolgen (CD8+- sowie CD8+LAG-3+CD25+FoxP3+-T-Zellen). Diese Untersuchungen werden mit der Analyse von CD8a- und CD8b- sowie LAG3-knock-out Mäusen verbunden und die Rolle der regulatorischen CD8+-T-Zellen und deren suppressiven Mechanismen im Tiermodell verfolgt.