糖尿病における遺伝子相互作用解明のためのコンジュニックマウス系統の解析

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I型糖尿病(インシュリン依存糖尿病IDDM))は遺伝的要因と環境要因が複雑に絡んだ多因子疾患であり、その原因遺伝子についての解明が進行している。ヒト多因子疾患では個々の疾患感受性遺伝子と発症との対応は困難であり、単一遺伝子疾患で用いられてきた連鎖解析法で遺伝子を同定することは不可能である。本研究ではI型糖尿病モデルマウスNOD/Shi系統において個々の疾患感受性遺伝子についてコンジェニックマウス系統を作製して、遺伝子間の相互作用、さらに個々の遺伝子機能を詳細に解析し、強いては遺伝子同定を行うことを目的とした。まずNOD/Shiにおいて糖尿病感受性遺伝子Idd3およびIdd4について、日本産野生マウスMSM由来のIdd染色体領域を導入したコンジェニックマウスNOD/Shi.-Idd3^<nod/msm>およびNOD/Shi.-Idd4^<nod/msm>を作製した。さらにこれらの両コンジェニックマウスを交配したダブルコンジェニックマウスを作製してIdd3およびIdd4の遺伝子相互作用を解析した。その結果、NOD/Shi.-Idd4^<nod/msm>コンジェニックマウスでは明らかにできなかったIdd4の遺伝子機能を明確にすることがでした。すなわち、Idd4は発症時期をコントロールする遺伝子でありMSM系統由来のアレルはNODに比して早期に糖尿病発症させるrecccesivcなアレルであることを明らかにした。そこでIdd4を詳細にマッピングするためにコンジェニックマウスNOD/Shi.-1dd3^<msms/msm>とIdd4領域(Acrb-Mpo間)にリコンビナント個体を得てコンジェニックマッピングを行ったところ、Idd4を第11染色体上の1.1cM以内のマップした。さらにこの領域にあるマイクロサテライトマーカーからYACおよびBACの単離を行いIdd4を含む約800kbの、Contigを作成することができた。本研究においてマウスにおける多因子疾患の解析では個々の疾患遺伝子についてコンジェニックマウス系統を作製して、機能を明らかにしてさらにそれらを組み合わせたダブルコンジェニックマウスの解析による遺伝子間の相互作用を利用して遺伝子同定の可能性を得ることができた。