Elucidation of the emergence mechanism of heterogeneity by glioma stem cells for a breakthrough cancer treatment strategy

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グリオーマは悪性度の高い脳腫瘍の一種で新たな治療戦略の開発が求められている。マイクロ流体デバイスを用いてグリオーマ幹細胞の三次元浸潤アッセイを行うと、培養初期には幹細胞マーカーを発現する均一な細胞集団が観察されるが、ゲル内部に浸潤した細胞集団では、分化マーカーを発現する細胞が混在した不均一な細胞集団が形成される。グリオーマの新たな治療法を開発するためには、この不均一性の出現メカニズムを解明する必要がある。我々の最近の研究で、細胞密度の高い浸潤後方において分化細胞が出現することに着目し、細胞分泌因子が局所に蓄積し、不均一性の出現に関与することを突き止めた。そこで、本研究では、この発見を足掛かりにして、不均一性を出現させる細胞分泌因子を特定し、グリオーマ幹細胞の不均一性出現メカニズムを解明することを目的とした。本年度はまず、高密度および低密度で培養したグリオーマ幹細胞のマイクロアレイ解析を行い、グリオーマ幹細胞の発現変化について網羅的に調べた。その結果、高密度で培養したグリオーマ幹細胞では、グリア新生を含む中枢神経系の分化に関連する遺伝子発現が促進されていた。一方、低密度で培養したグリオーマ幹細胞では、クロマチン構造の制御や細胞サイクルに関連する遺伝子発現が促進されていた。そこで、細胞増殖を阻害することが知られているIL-1β、TNF-α、TGF-β1などの因子がグリオーマ幹細胞の分化を誘導するのではないかと考え、グリオーマ幹細胞の分化に与える影響を調べたところ、TGF-β1がグリオーマ幹細胞の分化を誘導することを見出した。