なぜX精子の産生がY精子より少ないのかに関する分子機構解明

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強い社会的バイアスがかからない限り、世界各国において出生時の性比（男性／女性）はおよそ1.02-1.07となっており、男性の方が多く誕生する。生物学的に、性比バイアスは、精子形成、受精、着床、発生過程のいずれの段階でも生じうるが、本研究はマウスをモデルとし、「加齢により精子形成過程においてX染色体を有する精子細胞がより細胞死を起こしやすくなり、生まれる仔マウスの性比が偏る」という仮説を検証する。また、クロマチンリモデリング因子として種々の分子をリクルートしうるPax6の下流因子に損傷応答・修復促進因子が含まれること、Pax6の発現が加齢により減弱することから、Pax6は抗加齢因子として損傷応答・修復促進に作用する可能性がある。R4年度は、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）法を確立し、若齢および高齢の野生型雄マウスの精巣の切片上で、減数分裂直後の円形精子細胞の数を定量し、若齢野生型、若齢Pax6ハプロ変異、高齢野生型、若齢Pax6ハプロ変異の順で円形精子細胞数が減少していること、またY染色体精子とX染色体精子の割合がこの順で逆に高くなることを確認した。次に、細胞死の様態を調べるため、TUNEL染色と抗Caspase3抗体による免疫染色を組合せ、アポトーシスか非アポトーシスかを判定したところ、精細管周囲に存在する精祖細胞・精母細胞で認められる細胞死はアポトーシスであるのに対し、高齢マウスの精巣では円形精子細胞の非アポトーシス細胞死が認められることがわかった。さらに免疫染色により、細胞損傷マーカーであるγH2A.Xの発現が加齢により上昇することと、抗フェロトーシスに関わるGPX4の発現は逆に減少することを見出した。以上のように、R4年度における研究進捗は滞りなく進行している。