Die Rolle der SMN Promotor-Methylierung in der Pathogenese und der Therapie der Spinalen Muskelatrophie

SMN启动子甲基化在脊髓性肌萎缩症发病机制及治疗中的作用

• 批准号: 88696324
• 负责人: Privatdozent Dr. Eric Hahnen
• 金额: --
• 依托单位: Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/88696324?language=en
• 关键词: Die; Rolle; der; SMN; Promotor

Die molekulare Grundlage der spinalen Muskelatrophie (SMA) ist der Funktionsverlust des survival motor neuron Gens 1 (SMN1), während die Anzahl der SMN2 Genkopien den SMA-Schweregrad moduliert. Die Korrelation zwischen SMN2 Kopienzahl und SMA-Krankheitsverlauf ist jedoch nicht absolut, d.h. SMN2 Genkopien sind in vielen Fällen funktionell nicht gleichwertig. Wir konnten zeigen, dass SMN2 Gene Unterschiede in ihrer Promotormethylierung aufweisen. Insbesondere die DNA-Methylierung in unmittelbarer Nähe des ersten SMN2 Transkriptionsstarts korreliert mit dessen Aktivität und dem SMA-Schweregrad. Ein weiterer interessanter Befund besteht darin, dass einige Inhibitoren der Histon-Deacetylasen (HDACis) das durch DNA-Methylierung vermittelte SMN2 gene silencing aufheben, während HDACis, die sich derzeit in klinischer Testung zur SMA-Therapie befinden, nur moderate Effekte zeigen. In Bezug auf die SMA-Therapie können wir hiermit erstmals mechanistische Unterschiede zwischen verschiedenen HDACis aufzeigen. Die Charakterisierung der epigenetischen SMN1/SMN2 Genregulation kann grundlegend zum Verständnis der molekularen Pathogenese der SMA beitragen, eine molekulargenetische Erklärung für unterschiedliche phänotypische Ausprägung der SMA bei gleicher SMN1 Mutation und SMN2 Kopienzahl sowie Hinweise für eine optimierte SMA-Therapie liefern.

脊髓肌肉萎缩症（SMA）的分子基础是第1代运动神经元（SMN 1）存活的功能，SMN 2的神经元依赖SMA-Schweregrad模块。SMN 2 Kopienzahl和SMA-Krankheitsverlauf之间的关系不是绝对的，d.h. SMN2 Genkopien sind in vielen Fällen funktionell nicht gleichwertig.我们知道，SMN 2基因在其启动子甲基化过程中被破坏。在SMN 2转录起始点附近，通过激活和SMA-Schweregrad启动DNA甲基化。另一个有趣的发现是，通过DNA甲基化抑制SMN 2基因表达，对组蛋白去乙酰化酶（HDACis）有抑制作用，但HDACis在SMA治疗的临床试验中表现出较好的效果，仅为中度效果。在SMA-Therapie können的治疗中，我们首先要了解HDACis的机制。表观遗传学SMN 1/SMN 2基因调控的特点可以作为SMA分子致病机制的基础，这是一种分子遗传学研究方法，可以通过SMN 1突变和SMN 2 Kopienzahl来确定SMA的表型，从而获得一种最佳的SMA治疗方法。