Die Rolle der SMN Promotor-Methylierung in der Pathogenese und der Therapie der Spinalen Muskelatrophie

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Die molekulare Grundlage der spinalen Muskelatrophie (SMA) ist der Funktionsverlust des survival motor neuron Gens 1 (SMN1), während die Anzahl der SMN2 Genkopien den SMA-Schweregrad moduliert. Die Korrelation zwischen SMN2 Kopienzahl und SMA-Krankheitsverlauf ist jedoch nicht absolut, d.h. SMN2 Genkopien sind in vielen Fällen funktionell nicht gleichwertig. Wir konnten zeigen, dass SMN2 Gene Unterschiede in ihrer Promotormethylierung aufweisen. Insbesondere die DNA-Methylierung in unmittelbarer Nähe des ersten SMN2 Transkriptionsstarts korreliert mit dessen Aktivität und dem SMA-Schweregrad. Ein weiterer interessanter Befund besteht darin, dass einige Inhibitoren der Histon-Deacetylasen (HDACis) das durch DNA-Methylierung vermittelte SMN2 gene silencing aufheben, während HDACis, die sich derzeit in klinischer Testung zur SMA-Therapie befinden, nur moderate Effekte zeigen. In Bezug auf die SMA-Therapie können wir hiermit erstmals mechanistische Unterschiede zwischen verschiedenen HDACis aufzeigen. Die Charakterisierung der epigenetischen SMN1/SMN2 Genregulation kann grundlegend zum Verständnis der molekularen Pathogenese der SMA beitragen, eine molekulargenetische Erklärung für unterschiedliche phänotypische Ausprägung der SMA bei gleicher SMN1 Mutation und SMN2 Kopienzahl sowie Hinweise für eine optimierte SMA-Therapie liefern.