宿主を重視した転移の分子生物学

转移的分子生物学，重点是宿主

• 批准号: 09254101
• 负责人: 入村 達郎
• 金额: $ 65.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09254101/
• 关键词: 癌転移; 癌の進行; 癌と宿主の相互作用; マトリクス; 線維芽細胞; 脈管系; マクロファージ; 転移のモデル; 浸潤; 血管新生; 癌の悪性化; 腫瘍免疫; 癌細胞の運動性; 増殖因子; 線維形成; 自然免疫; 微小環境; 臓器特異性; 細胞認識; 液性因子

癌の治療法を改善するには、癌がいかに発生するかよりも、癌がいかに宿主に障害を与えるかを解明することが重要であり、転移機構の理解はその最も重要な目標となる。「Seed and soil説」に述べられているように、癌転移の成立は癌細胞の性質と宿主の臓器の環境の両方によって規定される。特に、腫瘍を構成する不均一な癌細胞集団の一部に高転移性の癌細胞が生じる過程、転移臓器で微小転移が臨床的に問題となる転移巣として確立する過程等には宿主の影響が大きいと考えられる。宿主細胞として、結合組織系、血管系、免疫系等の細胞が重要である。本研究は、宿主の細胞に注目して高転移性癌細胞との相互作用を担う分子を同定し、新しい癌転移治療法開発の基盤を築くことを目的とした。具体的には、癌転移成立に到る過程で決定的な宿主側の分子形質を見い出すため、新しい癌転移動物実験モデル(大腸癌肝転移、肺癌縦隔リンパ節転移)を作製しその転移成立過程を詳細に検討した。更に、癌が進行する過程で転移性の高い癌細胞が生じる機構を解析した。例えば、肺癌細胞にHOXD3を強制発現すると、既知の転移関連遺伝子が発現すること、類似の発現誘導が宿主からの因子によっても起こることを示した。一方、マウス大腸癌モデルで数多くの未知の遺伝子が、高転移細胞に発現又は消失していることを、ディファレンシャルディスプレイ法により示した。転移の臓器特異性が如何に決定されるのかを、宿主因子に注目して解析し、関与している分子をepithelin precursor遺伝子産物と同定した。ラミニンγ2鎖、各種β1インテグリンなど、宿主細胞やマトリックスと癌細胞との接着・浸潤に関与する分子を同定し、臨床像との相関を明らかにした。接着から浸潤に到る過程を宿主側から制御するcalponinなどの細胞骨格系蛋白質の関与を明かにした。又、宿主の血管内皮が癌細胞由来の因子により開裂することを発見しこの因子を部分精製した。

を の cancer therapy to improve す る に は, cancer が い か に 発 raw す る か よ り も, cancer が い か に に handicap of host を and え る か を interpret す る こ と が important で あ り, planning agencies の understand は そ の も most important な target と な る. "Seed and soil" に above べ ら れ て い る よ う に, cancer established planning move の は の nature と host の viscera の environment の struck party に よ っ て rules さ れ る. に, swollen sores を constitute す る heterogeneity な cancer cells sets 団 の a high に planning moves の cancer cells born が じ る process, planning moving small planning viscera で が clinical に problem と な る planning move 巣 と し て establish す る process such as に は の host が big き い と exam え ら れ る. Host cells と て て, binding tissue lines, vascular lines, immune lines and other <s:1> cells が are important である. This study の は, host cells に attention し て high planning moves cancer cells と の を bear う molecular interaction を with し し, new move planning い cancer therapy open 発 の base plate を built く こ と を purpose と し た. Planning of specific に は, cancer で decided to move to set up に る process な side の host molecules form quality を see い out す た め, new し い carcinoma planning mobile content be 験 モ デ ル (colorectal liver planning to move, lung 縦 every リ ン パ festival planning move) を cropping し そ の move planning process set up detailed に を beg し 検 た. Further に and cancer が undergo する process で転 metastatic <s:1> high <s:1> cancer cells が generate じる mechanism を analysis of た た. Example え ば, lung cancer cells に HOXD3 を forced 発 now す る と, both known の planning move masato even heritage 伝 son が 発 now す る こ と, similar の 発 induced が now host か ら の factor に よ っ て も up こ る こ と を shown し た. Party, マ ウ ス colorectal cancer モ デ ル で more く の unknown の heritage 伝 が, high planning move cells に 発 now disappear は し て い る こ と を, デ ィ フ ァ レ ン シ ャ ル デ ィ ス プ レ イ method に よ り shown し た. Planning how move の viscera specificity が に determine さ れ る の か を and host factors に し て parsing し, masato and し て い る molecular を epithelin we chose 伝 zi chan content と be し た. ラ ミ ニ ン gamma 2 locks, all kinds of beta 1 イ ン テ グ リ ン な ど, host cell や マ ト リ ッ ク ス と cancer と の then, infiltrating に masato and す を る molecules with し, clinical like と の phase masato を Ming ら か に し た. Then か ら infiltrating に to る を host side か ら suppression す る calponin な ど bone is の cell protein の masato Ming か を に し た. Also, the host vasculoendothelial が cancer cells are derived from <s:1> factors によ によ <s:1> fission する <s:1> とを とを occurrence of を, を, を factors を partial refinement た た.

项目成果

Sato. K.: "Laminin 5 promotes activation and apoptosis 〜"Exp. Cell Res.. 247. 451-460 (1999)

Sato. K.：“层粘连蛋白 5 促进激活和细胞凋亡 ~”Exp. 247. 451-460 (1999)

森本恵.入村達郎: "実験医学・増刊" 羊土社, (1998)

森本惠和入村达郎：“实验医学特刊”Yodosha，（1998）

Kimura,H.: "Distinct substrate specificities of five human α-1,3-fucosyltransferases for in viro synthesis of the sialyl Lenres" Biol.Biophy,Res.Com.237. 131-137 (1997)

Kimura, H.：“用于唾液酸 Lenres 体外合成的五种人类 α-1,3-岩藻糖基转移酶的独特底物特异性”Biol.Biophy,Res.Com.237 (1997)。

Fujii,H.: "Vaccination with B7-1+Tumor and anti-adhesion therapy with RGD pseudo-pepride(Fc-336)efficiently induce anti-metastatic effect." Clinical.Exp.Metastasis. 16(in press). (1998)

Fujii,H.：“B7-1 肿瘤疫苗接种和 RGD 伪肽 (Fc-336) 抗粘附治疗可有效诱导抗转移作用。”

Matsumoto, J.: "Asc. a novel 22-kDa protein containing〜"J. Biol. Chem.. 274. 33835-33838 (1999)

Matsumoto, J.：“Asc. 一种新型 22-kDa 蛋白质，含有〜” J. Biol. 274. 33835-33838 (1999)