宿主を重視した転移の分子生物学

癌の治療法を改善するには、癌がいかに発生するかよりも、癌がいかに宿主に障害を与えるかを解明することが重要であり、転移機構の理解はその最も重要な目標となる。「Seed and soil説」に述べられているように、癌転移の成立は癌細胞の性質と宿主の臓器の環境の両方によって規定される。特に、腫瘍を構成する不均一な癌細胞集団の一部に高転移性の癌細胞が生じる過程、転移臓器で微小転移が臨床的に問題となる転移巣として確立する過程等には宿主の影響が大きいと考えられる。宿主細胞として、結合組織系、血管系、免疫系等の細胞が重要である。本研究は、宿主の細胞に注目して高転移性癌細胞との相互作用を担う分子を同定し、新しい癌転移治療法開発の基盤を築くことを目的とした。具体的には、癌転移成立に到る過程で決定的な宿主側の分子形質を見い出すため、新しい癌転移動物実験モデル(大腸癌肝転移、肺癌縦隔リンパ節転移)を作製しその転移成立過程を詳細に検討した。更に、癌が進行する過程で転移性の高い癌細胞が生じる機構を解析した。例えば、肺癌細胞にHOXD3を強制発現すると、既知の転移関連遺伝子が発現すること、類似の発現誘導が宿主からの因子によっても起こることを示した。一方、マウス大腸癌モデルで数多くの未知の遺伝子が、高転移細胞に発現又は消失していることを、ディファレンシャルディスプレイ法により示した。転移の臓器特異性が如何に決定されるのかを、宿主因子に注目して解析し、関与している分子をepithelin precursor遺伝子産物と同定した。ラミニンγ2鎖、各種β1インテグリンなど、宿主細胞やマトリックスと癌細胞との接着・浸潤に関与する分子を同定し、臨床像との相関を明らかにした。接着から浸潤に到る過程を宿主側から制御するcalponinなどの細胞骨格系蛋白質の関与を明かにした。又、宿主の血管内皮が癌細胞由来の因子により開裂することを発見しこの因子を部分精製した。

癌の治療法を改善するには、癌がいかに発生するかよりも、癌がいかに宿主に障害を与えるかを解明することが重要であり、転移機構の理解はその最も重要な目標となる。「Seed and soil説」に述べられているように、癌転移の成立は癌細胞の性質と宿主の臓器の環境の両方によって規定される。特に、腫瘍を構成する不均一な癌細胞集団の一部に高転移性の癌細胞が生じる過程、転移臓器で微小転移が臨床的に問題となる転移巣として確立する過程等には宿主の影響が大きいと考えられる。宿主細胞として、結合組織系、血管系、免疫系等の細胞が重要である。本研究は、宿主の細胞に注目して高転移性癌細胞との相互作用を担う分子を同定し、新しい癌転移治療法開発の基盤を築くことを目的とした。具体的には、癌転移成立に到る過程で決定的な宿主側の分子形質を見い出すため、新しい癌転移動物実験モデル(大腸癌肝転移、肺癌縦隔リンパ節転移)を作製しその転移成立過程を詳細に検討した。更に、癌が進行する過程で転移性の高い癌細胞が生じる機構を解析した。例えば、肺癌細胞にHOXD3を強制発現すると、既知の転移関連遺伝子が発現すること、類似の発現誘導が宿主からの因子によっても起こることを示した。一方、マウス大腸癌モデルで数多くの未知の遺伝子が、高転移細胞に発現又は消失していることを、ディファレンシャルディスプレイ法により示した。転移の臓器特異性が如何に決定されるのかを、宿主因子に注目して解析し、関与している分子をepithelin precursor遺伝子産物と同定した。ラミニンγ2鎖、各種β1インテグリンなど、宿主細胞やマトリックスと癌細胞との接着・浸潤に関与する分子を同定し、臨床像との相関を明らかにした。接着から浸潤に到る過程を宿主側から制御するcalponinなどの細胞骨格系蛋白質の関与を明かにした。又、宿主の血管内皮が癌細胞由来の因子により開裂することを発見しこの因子を部分精製した。