抗肥満対策に有効な新規遺伝子の探索とその分子機構の解明

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本研究の目的は、抗肥満の表現型に特徴的な遺伝子を抽出し、もしそのような遺伝子が抽出されるのであれば、抽出された遺伝子や遺伝子産物を制御する分子・化合物のスクリーニングを通して、抗肥満対策に有効な分子機構を見つけることである。これまでに、肥満になりにくいマウス3系統のすべてにおいて、共通して同じ発現パターンを示す遺伝子のリストの中から選んだ遺伝子（肥満制御遺伝子の候補）について、その遺伝子発現を抑制または亢進する遺伝子改変マウス（脂肪組織特異的ノックアウトマウスまたは脂肪組織特異的ノックインマウス）を作成してある。2022年度は、これらのマウスに、肥満または抗肥満の表現型が現れるか否かの検証実験（通常食および高脂肪食負荷時の体重推移、組織重量、脂肪滴の大きさ、血液成分、脂肪細胞の分離培養など）を行った。その結果、この候補遺伝子のノックアウトマウスの体重は、コントロールマウスよりも重く、ノックインマウスの体重は、軽い傾向が見られた。また、ノックアウトマウスの皮下脂肪では、小さいサイズの脂肪滴の数が、有意に増大していた。ヒト脂肪由来幹細胞において、この候補遺伝子をノックダウンした細胞を作成し、脂肪細胞へ分化させたところ、小さい脂肪滴の集合体が増大する形状変化が観察された。ヒト脂肪由来培養細胞についてプロテオミクス解析を実施したところ、この候補遺伝子は、脂肪滴形成の分子ネットワークに作用して、肥満を制御する可能性を示唆する結果を得た。これらの実験結果は、この候補遺伝子が、マウス個体の肥満または抗肥満の表現型に作用するだけでなく、ヒト細胞においても起き得る可能性を示唆している。これらマウスモデルおよびヒトモデルの実験系を用いて、候補遺伝子を制御する分子機構を見出すための実験を行う予定である。