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免疫細胞および自己免疫疾患のＩＬ－６　ｍＲＮＡ調節におけるＡｒｉｄ５ａの役割

Arid5a 在免疫细胞和自身免疫性疾病的 IL-6 mRNA 调节中的作用

基本信息

批准号：
13F03097
负责人：
岸本忠三
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題により、Arid5aのTLR4シグナル下におけるmRNA調節およびタンパク質調節機構を明らかにした。マクロファージおよび樹状細胞といった抗原提示細胞において、リポ多糖によりArid5aは一過的に誘導されることを示した。TLR4シグナル下で活性化する経路にNF-κBおよびMAPK経路があるが、Arid5aは主にNF-κBによる経路によって遺伝子転写誘導されることを示した。TLR4シグナルにより早期に活性化されるNF-κBがArid5aのプロモーター領域に結合して、その転写活性が上昇することを示した。一方で、MAPK経路は、Arid5aの分解機構に働くことを明らかにした。MAPK経路によるRNA不安定化タンパク質AUF-1の活性化により、Arid5a 3'非翻訳領域に結合して、Arid5a mRNAは速やかに分解される。AUF-1は、IL-6 mRNAの不安定化にも関わることが示されており、Arid5a機能の低下によるIL-6量の調節は、このAUF-1により制御されている。実際に、AUF-1は、MAPK下流のMKP-1により活性化されるが、MKP-1をノックダウンするとAUF-1の機能が阻害され、Arid5a mRNAの上昇とともにIL-6量が増加した。さらには、MAPK経路におけるp38αによりArid5a分子はリン酸化され、それを標識としてユビキチン化プロテアソーム系により分解誘導されることが示された。このように、TLR4シグナル下におけるNF-κBおよびMAPK経路によりArid5aは巧みに制御され、IL-6 mRNAを適切に制御していることが明らかとなった。

This study aims to clarify the regulatory mechanisms of mRNA and protein in TLR 4 of Arid 5a. The arborescent cells were induced by the protein. It was shown that the NF-κ B and MAPK pathways are present in the activated pathway under TLR4, and that Arid 5a is the main gene promoter in the NF-κ B pathway. TLR4 is activated in the early stage, and NF-κ B is activated in the early stage. One side, MAPK circuit, Arid 5a decomposition mechanism, the next side MAPK pathway RNA destabilization pathway AUF-1 activation pathway, Arid 5a 3 'non-translational domain binding pathway, Arid 5a mRNA degradation pathway AUF-1, IL-6 mRNA instability, IL-6 level regulation, AUF-1 regulation In fact, AUF-1 and MAPK downstream MKP-1 were activated, MKP-1 was blocked, AUF-1 function was inhibited, and Arid 5a mRNA was increased, IL-6 levels increased. The p38 α pathway of the MAPK pathway was identified by the Arid 5a molecule, and the MAPK pathway was identified by the p38 α pathway. The expression of NF-κ B and MAPK in the mRNA of TLR4 and IL-6 is regulated by Arid5a.