权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

ユビキチンプロテアソーム系の応用によるメラノーマに対するDNAワクチン法の開発

应用泛素蛋白酶体系统开发黑色素瘤DNA疫苗方法

基本信息

批准号：
15659265
负责人：
姫野國祐
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

癌に対する防御免疫にはMHCクラスIに拘束性のCD8+キラーT細胞が必須の関わりを持ち、それらの認識対象となる癌抗原ペプチドは多数同定されている。しかしながらそれらのペプチドを用いたワクチンではキラーT細胞を主体としたな抗腫瘍免疫の誘導は多くの場合困難である。またそれらのペプチドのみをコードする遺伝子を用いた従来のDNAワクチンでは、抗原特異的CD8+T細胞が効率よく誘導されず、また防御免疫も成立しにくい。近年、田中等によりペプチド抗原をユビキチン化するとその抗原が抗原提示細胞内のプロテアソームに誘導され、プロテアソームで効率よくプロセッシングを受け、必然的にMHCクラスI分子に提示され、抗原特異的CD8+T細胞が誘導されることが証明された(Immunol.Rev.163:161-76,1998)。このシステムはユビキチン/プロテアソーム経路(ubiquitin-proteasome pathway)と呼称されている。我々は上記知見を基盤とし、マウスメラノーマ由来のTRP-2遺伝子、マウス肺癌由来のConnexin-37等とユビキチン遺伝子の融合遺伝子を構築し、これらの遺伝子を用いてDNAワクチンを行った。その結果、宿主マウスでは各々の癌に特異的なCD8+T細胞誘導され、強い抗腫瘍免疫が誘導され、肺転移も抑制された。この抗腫瘍免疫は癌遺伝子のみを用いたDNAワクチンでは全く誘導されなかった。この現象は癌遺伝子とユビキチン遺伝子の融合遺伝子を用いたDNAワクチンにより、この融合遺伝子産物がubiquitin-proteasome pathwayに選択的に誘導されること、そしてその結果癌遺伝子産物中に含まれるMHCクラスIに拘束性のキラーCD8+T細胞認識エピトープがプロテアソームにより効率よく切り出されることにより、強力な癌抗原特異的な抗腫瘍免疫がされることを示唆している。なおプロテアソーム関連遺伝子のノックアウトマウス(PA28α/βKOマウス)では融合遺伝子によるDNAワクチンでも抗腫瘍免疫は成立しなかった。本実験系におけるプロテアソームの中心的役割はin vitroのプロテアソーム阻害剤epoxomicin等を用いた系においても支持された。

Cancer defense MHC I binding CD8 + T cells are essential for maintaining and recognizing cancer antigens. It is difficult to induce anti-tumor immunity in many cases. In addition, antigen-specific CD8 +T cells can be induced in the immune system. In recent years, Tanaka et al. have demonstrated that antigen-specific CD8 +T cells can be induced by induction of antigen-specific antigens, induction of antigen-specific MHC molecules, and induction of antigen-specific CD8 +T cells (Immunol.Rev.163:161- 76, 1998). The system is called ubiquitin-proteasome pathway. We have written down our knowledge of the origin of TRP-2 gene, Connexin-37, etc., and the fusion gene of TRP-2 gene, Connexin-37, etc. As a result, host cells can induce CD8 +T cells specific to each cancer, induce strong anti-tumor immunity, and inhibit lung metastasis. This anti-tumor immune response to cancer is completely induced by DNA. This phenomenon is related to the induction of cancer gene and fusion gene products from ubiquitin-proteasome pathway, and the results of cancer gene products containing MHC gene and binding CD8 +T cell recognition. Strong anti-tumor immunity specific to cancer antigen The DNA of fusion gene was detected by PCR and anti-tumor immunity was established. This system is supported by a variety of technologies, such as vitamin E, vitamin E, and vitamin E.